一、缬沙坦对野百合碱所致肺动脉高压大鼠心肌细胞凋亡的影响（论文文献综述）
李本鹏,徐玉平,曾珠亮,戴贵东[1]（2022）在《氧化苦参碱与安倍生坦联用对野百合碱致肺动脉高压大鼠右心室重构的作用》文中进行了进一步梳理目的探讨氧化苦参碱联合安倍生坦调控RhoA/ROCK蛋白表达对野百合碱致肺动脉高压大鼠右心室心肌肥厚的抑制作用。方法将60只雄性大鼠随机分为正常组、模型组、氧化苦参碱组、安倍生坦组、氧化苦参碱联合安倍生坦组（25 mg/kg+10 mg/kg）、氧化苦参碱联合安倍生坦组（50 mg/kg+10 mg/kg）。模型组及各用药组单次皮下注射野百合碱（60 mg/kg）,正常组给予等量的生理盐水,氧化苦参碱、安倍生坦及氧化苦参碱联合安倍生坦均在皮下注射野百合碱1 h后灌胃给药。4周后,分离大鼠右心室（RV）、左心室+室间隔（LV+S）并称质量,计算RV/（LV+S）的比值,HE染色观察心肌病理变化,Western blot检测右心室组织中RhoA、ROCK1和ROCK2蛋白的表达。结果与正常组比较,模型组大鼠终末体质量降低,大鼠心脏肥厚指数增加;与模型组比较,氧化苦参碱联合安倍生坦连续给药4周后,RV/（LV+S）的比值降低,终末体质量增加,右心室病理变化有所改善,右心室组织中RhoA、ROCK1和ROCK2的蛋白表达降低。结论氧化苦参碱联合安倍生坦能够抑制野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠右心室重构,其机制可能与其抑制RohA/ROCK通路有关。
伊力亚尔·尼加提[2]（2021）在《基于多组学在慢性高原病机制的探索及厄贝沙坦的干预研究》文中研究说明背景:慢性高原病（CMS）被定义为发于生活在高海拔地区（>2500米）居民的临床综合征,其特征是红细胞增多和严重的低氧血症。通常,该病与中度或重度肺动脉高压有关,可能发展为高原肺心病并导致充血性心力衰竭。低压缺氧释放血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等血管收缩物质,并通过诱导活性氧等细胞炎性因子的提高血管壁炎性和体内氧化应激水平,导致多组织的损伤。临床中对于CMS的治疗多使用血管扩张的靶向药物或钙通道阻断药,但这些药物不能扭转CMS的肺血管重塑过程,且有较多不良反应。厄贝沙坦（irbesartan）作为AngⅡ受体阻断剂,已在原发性高血压及糖尿病肾病得到广泛应用。因此,我们从“老药新用”的角度出发,将厄贝沙坦作为一种潜在候选药物,初步探索在CMS预防和治疗方面的可能性。目的:在成功建立CMS大鼠模型的基础上进行厄贝沙坦药物干预,通过多种现代生物技术,应用病理学、药理学和细胞生物学等研究方法,探讨CMS发生发展机制,及厄贝沙坦在对CMS大鼠心脏、肺等组织器官的保护作用。进一步从蛋白质组、血清代谢组和微生物组等角度深入探讨在高原的低压低氧环境中,机体所发生的改变及药物作用效果,为寻找针对CMS有效的防治措施提供理论依据。方法:1)模拟海拔5000米高原环境建立简单、有效的CMS动物模型,为厄贝沙坦防治CMS奠定实验基础。2)通过厄贝沙坦的干预明确CMS大鼠心肌损伤的发病机制,评价厄贝沙坦的改善作用。3)在体外建立心肌细胞缺氧损伤模型,应用细胞和分子生物学方法评价厄贝沙坦的有效性。4)以病理学为基础,研究厄贝沙坦对CMS大鼠模型肺的保护作用,探讨厄贝沙坦防治CMS的基础作用机制。5)基于蛋白组学方法,研究CMS的疾病发生发展规律及厄贝沙坦对CMS的保护机制,探讨CMS的潜在蛋白标志物。6)研究厄贝沙坦对CMS大鼠血清代谢组学的影响,探讨CMS小分子表达差异谱和潜在生物标志物,以及在该病发生发展过程中涉及的代谢通路。7)从CMS引发的出发,深入研究肠道微生物群落的组成和结构,寻找导致CMS肠道应激损伤的微环境和差异菌群,阐释CMS的发病机制。结果:1)与平原对照组（CG）相比,慢性高原病组（MG）的体重虽有下降但差异不明显;血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SaO2）和心肌丙二醛（MDA）均显着降低;平均肺动脉压（mPAP）、血红蛋白（Hb）、红细胞压积（Hct）、促红细胞生成素（EPO）、心肌SOD、心肌GSH-Px和右心肥厚指数（RVHI）升高。经过厄贝沙坦干预后发现,各剂量组均能改善以上检测指标,尤其以高剂量组（IB.H）的效果最为明显。2)心脏超声结果显示,与CG组相比,MG组左心房内径、右心房内径（横径）都有明显增加的趋势（P<0.05）,肺动脉内径、左心室的收缩期、右心室内径和舒张期上下径均明显缩小,右室前壁明显增厚,心脏射血分数降低。而经厄贝沙坦干预后,低剂量组（IB.L）左心室舒张期内径稍增大,肺动脉内径、左心室收缩期内径和右室前壁厚度无明显变化（P>0.05）,中剂量（IB.M）和高剂量（IB.H）肺动脉内径、左心室收缩期和舒张期内径均增大,射血分数提高（P<0.05）。3)心肌HE染色和透射电镜结果显示,MG组可见心肌间质血管和心外膜下血管轻度充血,心肌肌节模糊,横纹消失,肌原纤维排列错乱;脂滴增多;线粒体增生、呈梭型、嵴断裂,线粒体局部嵴溶解成絮状。IB.L和IB.M组可见近心外膜处血管充血,偶见嗜酸性病变,间质存在炎细胞,少见颗粒样变,心肌肌原纤维排列整齐,Z线轻微不齐;内质网轻度扩张;线粒体嵴排列整齐、规则,部分线粒体周边有轻微水肿。IB.H组可见心肌结构正常,偶见轻度充血;未见嗜酸性病变细胞和炎细胞浸润。4)厄贝沙坦可抑制低氧诱导的细胞损伤。MTT结果表明,在不同时间处理后,厄贝沙坦对低氧处理48h的H9C2细胞有明显的增殖作用,且在0-100 μM浓度范围内对心肌H9C2细胞具有一定程度的保护作用,厄贝沙坦对低氧损伤48h后的H9C2细胞的IC50为50.14 μM。细胞凋亡结果表明,低氧损伤48h后的的H9C2细胞明显诱导了细胞凋亡（P<0.05）,5 μM浓度IB、25 μM浓度IB和50 μM对H9C2细胞低氧损伤诱导的细胞凋亡有保护作用（P<0.05）,其中50 μM具有最有效的损伤修复作用。流式细胞术和荧光显微成像结果显示,低氧损伤组（hypoxia）的活性氧（Reactive oxygen species,ROS）含量与正常细胞组相比显着增加（P<0.05）,厄贝沙坦低剂量组（IB 5 μM）的ROS含量与hypoxia组相比,无统计学差异（P>0.05）,中高浓度厄贝沙坦剂量组（IB 25 μM和IB 50 μM）的ROS含量都有所降低,且都有统计学差异和剂量关系（P<0.05）。5)肺动脉的HE染色和透射电镜结果显示,CMS大鼠的肺动脉壁弹力纤维明显增厚,肺动脉壁丛状病变,中层增生,内膜增生严重,外膜成纤维细胞层肌化。IB.L组可见肺动脉管壁厚度较一致,内膜轻微增生,肺动脉壁纤维细胞连续性较好,管壁中膜轻度增生,外膜轻度纤维化。IB.M组可见肺动脉轻度增生,内膜平滑,中膜平滑肌细胞轻度增生,外膜成纤维细胞轻度增生,可见丛状病变。IB.H组可见肺动脉内膜平滑,轻度增厚,肺动脉壁细胞数目增多,弹力纤维层可见丛状病变,外膜成纤维细胞肌化。6)肺的HE染色和透射电镜结果显示,MG组大鼠肺组织在显微镜下观察,发现肺泡间隔增生明显,存在塌陷和代偿性扩张现象,肺泡壁毛细血管扩张、充血,肺泡腔水肿并有大量炎细胞浸润。IB.L组肺泡间隔增厚、塌陷和代偿性扩张,肺间质毛细血管扩张充血。IB.M组肺泡腔明显,肺泡壁薄,毛细血管轻度出血,但未见炎细胞浸润。IB.H组肺泡间隔增厚明显,部分肺泡代偿性扩张或塌陷,肺间质毛细血管扩张充血,病变程度比中剂量组略轻。7)蛋白质组学鉴定得到550个蛋白,其中MG组与CG组相比,共有94个蛋白发生了改变,厄贝沙坦组（IB）与MG组相比共有154个蛋白发生了变化,在这两个对比组中有40种差异表达蛋白,聚类分析后发现有27个蛋白显着改变。GO和KEGG通路分析揭示了胆固醇代谢通路在慢性高原病的发生中是至关重要,ELISA和免疫组化验证差异蛋白（Apo-A1、Apo-C1、Apo-E、IGF-1、Profilin1 和 Colla1）,发现这6中蛋白在MG组中表达量升高,在IB组中表达量降低。8)NMR代谢组学检测结果显示,与CG组比较,MG组大鼠血清中有20种差异代谢物（脂类、异亮氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、柠檬酸、缬氨酸、肌酸、3-羟基丁酸、乳酸、乙酸、丙氨酸、胆碱、糖蛋白、乙酰乙酸、丙酮酸、牛磺酸、脯氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、α-葡萄糖）,且这20种代谢物在厄贝沙坦干预后被逆转,差异有统计学意义。代谢通路富集分析后发现有10条代谢通路,主要是:酮体合成和分解、丙酮酸代谢、牛磺酸代谢等。9)肠道菌群多样性分析结果表明:OTU分析结果表明本研究的各组样本量数量足够;三个组（CG、MG、IB）共有OTU数量为981个;在大鼠肠道内容物的菌群进行门组成的分析,MG组中厚壁菌的比例明显高于CG组和IB组,而拟杆菌的比例则低于其他两组。厄贝沙坦干预可使厚壁菌和拟杆菌门的细菌恢复到与CG相似的水平。MG组F/B 比值是CG组大鼠的3倍,并且通过厄贝沙坦的作用,该比值恢复到正常值。在科水平上,lactobacillaceae、peptostreptococcaceae、erysipelotrichaceae、bacteroidales＿s24-7在慢性高原病组的丰度下降,给予厄贝沙坦后丰度又上升至正常水平;lachnospiraceae、prevotellaceae等菌的丰度在慢性高原病组上升,厄贝沙坦干预后这些菌的丰度又接近正常水平。在慢性高原病组中shannon指数升高而simpson指数下降,厄贝沙坦的干预后shannon和simpson又接近正常组水平。表示高原低氧暴露会导致肠道菌群的多样性增加,厄贝沙坦能使菌群的多样性回归正常状态。PCA分析的前2个主成分解释了总变异的32.52%和20.91%,表明慢性高原病大鼠与正常大鼠存在着明显的差异,给予厄贝沙坦后的菌群结构趋向于正常组。PLS-DA结果表明慢性高原病大鼠和平原对照组存在明显的差异,以及给予厄贝沙坦后的菌群结构与正常大鼠也存在着明显的差异。功能预测分析结果显示,测序菌群相关的主要生物学功能集中:氨基酸转运和代谢;转录;复制;重组和修复;碳水化合物运输和代谢;翻译;核糖体结构等。结论:本研究初步结论如下:1)厄贝沙坦对CMS相关指标均有明显改善,可纠正CMS大鼠右心肥厚和右心舒张收缩功能,且能通过改善氧化应激水平和组织结构对心肌起到保护作用。在细胞水平上发现,厄贝沙坦可通过减少胞内ROS含量减少低氧损伤的心肌细胞凋亡率。2)慢性缺氧后厄贝沙坦通过抑制AngⅡ的受体活性,从而抑制IGF-1来达到缓解血管内皮细胞的损伤和血管重构,同时通过改变胆固醇代谢相关蛋白（Apo-A1、Apo-C1和Apo-E）浓度,抑制胆固醇代谢对血管内皮的损伤,最终达到缓解慢性高原缺氧造成的肺动脉高压、炎症反应以及心脏损伤的效果。3)厄贝沙坦可纠正慢性高原病大鼠的能量代谢、氨基酸代谢等多条途径,显着影响体内炎性水平和一氧化氮（NO）的合成代谢,改善肺动脉的收缩和重构过程,对厄贝沙坦干预慢性高原病提供了可靠的理论依据。4)CMS大鼠体内菌群的多样性水平显着上升,其菌群结构组成方面与正常大鼠也有着显着的差异,出现具有明显的“致病特征”,这些组成和丰度的异常均能被厄贝沙坦改善。通过对CMS大鼠肠道微生物多样性的研究,丰富了我们对高原缺氧环境对肠道微生物群落改变的理解,对于今后深入研究CMS的发病机制和治疗药物都有着重要的启示作用。
李白雪,吴文军,黎桂玉,彭杨芷,刘蕾,姜岑[3]（2021）在《木防己汤对野百合碱诱导肺动脉高压致右心衰模型大鼠的改善作用及基于核受体LXR调控的作用机制研究》文中研究表明目的探讨木防己汤改善野百合碱诱导肺动脉高压所致右心衰的作用及对核受体LXRα调控信号通路表达的影响。方法将SD大鼠随机分为正常组、模型组、呋塞米组及木防己汤低、高剂量组。记录各组大鼠一般情况,超声检测肺动脉压力、心功能相关指标,Elisa检测血浆脑钠肽（BNP）,肾素（Renin）和血管紧张素Ⅱ（AngII）水平,观察心脏组织HE染色和心肌纤维化Masson染色病理组织切片,TUNEL法检测心脏组织细胞凋亡情况,以及Western Blot法检测心脏组织LXRα,NF-κB、TNF-α蛋白的表达情况。结果与正常组比较,模型组肺动脉压力（P）和肺动脉压力与速度比值（P/V）显着升高,肺动脉血流加速时间（PA-AT）和肺动脉血流加速时间与射血时间比值（PA-AT/ET）显着降低,右心房、右心室以及左心室舒张末期容积显着增大,Renin和AngII水平升高,心肌纤维出现自溶,断裂,纤维组织明显增生,间质大量纤维胶原沉积,心肌细胞凋亡数目明显增多,蛋白水平LXRα表达下调,NF-κB、TNF-α表达上调;与模型组比较,木防己汤各剂量组干预后P和P/V不同程度降低,PA-AT和PA-AT/ET则不同程度升高。右心功能改善,血浆BNP, Renin和AngII水平均显着降低,心肌纤维损伤及纤维化程度明显减轻,心肌细胞凋亡数目减少,并上调LXRα和下调NF-κB、TNF-α蛋白表达,整体以木防己汤高剂量组的变化差异更为显着（P<0.05或P<0.01）。结论木防己汤可改善野百合碱诱导的肺动脉高压致右心衰大鼠的心功能和心肌纤维化,降低神经内分泌因子水平,减少心肌细胞凋亡,其机制可能与核受体LXRα调节的NF-κB信号通路有关。
任星桥[4]（2021）在《蛇床子素通过上调eNOS/PKG-1通路抗大鼠肺动脉高压和右心室重构》文中研究表明目的:基于内皮型一氧化氮合酶/蛋白激酶G1（e NOS/PKG-1）通路,研究蛇床子素（Ost）抗肺动脉高压（PAH）、改善右心室重构的作用机制。方法:实验动物分组、给药方案、检测方法和指标（一）:除正常对照组（Control）,其余大鼠单次颈背部皮下注射野百合碱（MCT）55 mg/kg建立PAH和右心室重构模型,模型建立14天后,将模型大鼠随机分为MCT组（MCT）、蛇床子素（Ost）低、中、高剂量组（5、10、20 mg/kg）。建模14天后,连续给药干预14天,每天1次。低、中、高剂量Ost组分别灌胃给予5、10、20 mg/kg的Ost,Control组和MCT组灌胃等量双蒸水。右心导管术检测大鼠肺动脉平均压（m PAP）和右心室收缩末期压（RVESP）;称大鼠体重、肺重和右心室重量,计算肺重指数（LI）和右心室质量指数（RVMI）;H&E染色观察大鼠肺动脉、右心室形态学;免疫印迹法检测大鼠肺组织和右心室组织的e NOS和PKG-1蛋白表达。实验动物分组、给药方案、检测指标和方法（二）:除正常对照组（Control）,其余大鼠单次颈背部皮下注射MCT（55 mg/kg）建立PAH和右心室重构模型,Control组颈背部皮下注射等量生理盐水,模型建立14天后,将模型大鼠随机分为MCT组（MCT）、蛇床子素组（Ost 20,20 mg/kg）,蛇床子素+NOS抑制剂组（Ost20+L-NAME）,L-精氨酸组（L-arg,200 mg/kg）、L-精氨酸+NOS抑制剂组（L-arg+L-NAME）,建模14天后连续给药干预14天,每天给药1次,其中Ost和L-NAME的给药方式均为灌胃,L-精氨酸的给药方式为腹腔注射,而Control组和MCT组灌胃等量双蒸水。右心导管术检测大鼠m PAP、RVESP;称大鼠体重、肺重和右心室重量,计算LI和RVMI;H&E染色观察肺动脉、右心室形态学;Masson染色观察大鼠右心室胶原沉积情况;免疫印迹法检测大鼠肺组织e NOS和PKG-1蛋白表达,以及右心室组织c Tn I、e NOS、PKG-1、GRP78、ATF6和CHOP蛋白表达。结果:方法（一）的结果:与Control组相比,MCT组m PAP、RVESP、LI和RVMI明显增加（P<0.05）;H&E染色发现肺动脉血管中膜增厚,管腔狭窄严重;右心室心肌细胞出现排列紊乱,心肌细胞肿胀及炎性细胞浸润,心肌细胞间质增加;肺组织和右心室组织中e NOS、PKG-1蛋白表达明显下调（P<0.05）。与MCT组相比,Ost 10和Ost 20组m PAP、RVESP、LI和RVMI明显下降（P<0.05）;H&E染色发现肺动脉血管中膜增厚、管腔狭窄严重的情况有所改善;右心室心肌细胞排列较为整齐,心肌细胞肿胀及炎性细胞浸润减轻;肺组织和右心室组织中e NOS和PKG-1蛋白表达明显上调（P<0.05）。方法（二）的第1部分结果:与Control组相比,MCT组m PAP、LI、H&E染色、肺组织e NOS和PKG-1蛋白表达的变化与以上（一）结果相似。与MCT组相比,Ost 20组和L-arg组的m PAP和LI明显下降（P<0.05）,H&E染色发现肺动脉血管中膜增厚改善、管腔狭窄减轻,免疫印迹发现肺组织e NOS和PKG-1蛋白表达明显上调（P<0.05）;而给予L-NAME可拮抗Ost和L-arg的以上作用。方法（二）的第2部分结果:与Control组相比,MCT组RVESP和RVMI明显升高（P<0.05）;H&E染色发现MCT组右心室心肌细胞排列紊乱,炎性细胞浸润,心肌细胞间质增加;Masson染色发现MCT组心肌胶原面积百分比（CVF%）明显升高（P<0.05）;免疫印迹发现MCT组右心室组织e NOS、PKG-1蛋白表达明显下调（P<0.05）,而c Tn I、GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达均明显上调（P<0.05）。与MCT组相比,Ost20组和L-arg组RVESP和RVMI明显下降（P<0.05）;H&E染色发现Ost 20组和L-arg组右心室心肌细胞排列较为整齐,心肌细胞肿胀及炎性细胞浸润减轻;Masson染色发现Ost 20组和L-arg组CVF%明显降低（P<0.05）;免疫印迹发现Ost 20组和L-arg组右心室组织e NOS、PKG-1蛋白表达明显上调,而c Tn I、GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达明显下调（P<0.05）。而给予L-NAME可拮抗Ost和L-arg以上作用。结论:（1）Ost具有抗MCT所致大鼠PAH的作用,其机制与上调e NOS/PKG-1通路有关;（2）Ost具有抗MCT所致大鼠右心室重构的作用,其机制与上调e NOS/PKG-1通路及抑制右心室内质网应激有关。
汤瑜昳[5]（2020）在《不同剂量褪黑素对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的疗效研究》文中提出目的:探讨不同剂量褪黑素（Melatonin,MEL）对野百合碱（Mono crotaline,MCT）诱导的大鼠肺动脉高压的疗效。方法:将健康雄性的斯泼累格·多雷（Sprague-Dawley,SD）大鼠48只,随机分为野百合碱组、褪黑素A组、褪黑素B组、褪黑素C组4组,每组12只,每组都分为14天、21天、28天、35天4个亚组。4组均用标准饲料在同等条件下喂养。4组均在第0天和第7天,腹腔内分两次注射20mg/kg MCT造模。野百合碱组:于造模后第835天每天连续给予1mL溶媒（2%乙醇溶液）。褪黑素A组:于造模后第835天每天连续给予褪黑素（溶于1mL溶媒）溶液10mg/kg腹腔注射。褪黑素B组:于造模后第835天每天连续给予褪黑素（溶于1mL溶媒）溶液20mg/kg腹腔注射。褪黑素C组:于造模后第835天每天连续给予褪黑素（溶于1mL溶媒）溶液30mg/kg腹腔注射。各亚组分别在第14天、第21天、第28天、第35天,麻醉大鼠用右心导管法测量平均肺动脉压（Mean pulmonary artery pressure,mPAP）,分开右心室（Right ventricular,RV）和左心室+室间隔（Left ventricular+septum,LV+S）,计算右心室肥厚指数（right ventricular hypertrophy index,RVHI）=RV/（LV+S）。用HE染色观察肺动脉重构,并测量管壁厚度与血管外径的百分比（Vascular wall thickness/vascular external diameter,WT%）和管壁面积占血管总面积的百分比（Vascular wall area/total vascular area,WA%）。最后对各组数据进行统计学分析。结果:1.平均肺动脉压的测定:从第14天开始,与野百合碱组相比,褪黑素A、B、C组大鼠的mPAP水平降低,褪黑素B、C组大鼠mPAP低于褪黑素A组,褪黑素B、C组之间差异无统计学意义。2.右心室肥厚指数的测定:从第14天开始,与野百合碱组相比,褪黑素A、B、C组大鼠的RVHI%水平降低,褪黑素B、C组大鼠RVHI%低于褪黑素A组,褪黑素B、C组之间差异无统计学意义。3.HE染色观察肺动脉重构:从第14天开始,与野百合碱组相比,褪黑素A、B、C组大鼠的WT%及WA%水平降低,褪黑素B、C组大鼠WT%及WA%水平低于褪黑素A组,褪黑素B、C组之间差异无统计学意义。结论:1.褪黑素能够降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的肺动脉压。2.褪黑素剂量为20mg/kg可能是治疗野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的合适剂量。
李爱凌[6]（2020）在《新型长效5-磷酸二酯酶抑制剂DDCI-01改善野百合碱所致的大鼠肺动脉高压》文中认为第一部分探索DDCI-01干预肺动脉高压大鼠模型的有效剂量背景:肺的动的脉高压（Pulmonary arterial hypertension,PAH）为一种以肺小动的脉重构,而后引起肺血管阻力（Pulmonary vascular resistance,PVR）增高,并最终可造成右心功能衰竭的进的行性、致的死性心肺血管疾病。目前,5-磷酸二酯酶（Phospdiesterase-5,PDE-5）抑制剂作为一种临床上广泛使用的靶向治疗肺动脉高压药物,其疗效显着。DDCI-01为国产自主创新的新型长效PDE-5抑制剂,在治疗勃起功能障碍（Erectile dysfunction）方面已取得美的国和中国如的临床药物试验批准,但其对肺动脉高压的影响如何仍未可知。目的:探讨DDCI-01对野百合碱（monocrotaline,MCT）诱导大鼠PAH的影响及其可能有效剂量,为其用于PAH的临床治疗提供实验基础和理论依据。方法:将选取25只周龄为8周,体重为200-250g之间的雄性SD（Spragye-Dawley）大鼠随机分为:对照组（Control组）5只（等体积生理盐水）和野百合碱组20只（单次腹的腔注射50mg/kg MCT）,野百合碱组再分亚组:单纯野百合碱组（MCT组）和治疗组:1 DDCI-01组、3 DDCI-01组、9 DDCI-01组,每组5只。野百合碱注射后第七天DDCI-01组开始进行DDCI-01灌胃早期治疗,其中治疗组分别给予1 mg/kg/day DDCI-01（1 DDCI-01组）、3mg/kg/day DDCI-01（3 DDCI-01组）、9mg/kg/day DDCI-01（9 DDCI-01组）,MCT组灌胃同等剂量溶剂0.5%纤维素羧甲基钠盐溶液。在MCT腹腔注射后的第21天通过右心导管测定各组SD大鼠的平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure,m PAP）以及右室收缩压（Right ventricle systolic pressure,RVSP）初步评估不同剂量的DDCI-01对肺动脉高压的效果。结果:MCT组大鼠右心导管测得的m PAP及RVSP均高于Control组（m PAP:31.67±1.53 mm Hg vs.17.60±1.82 mm Hg;RVSP:57.33±3.22 mm Hg vs.34.40±2.07 mm Hg,P<0.01）,表明成功建立PAH大鼠模型。治疗组中1 DDCI-01组与MCT组相比较,m PAP和RVSP均无统计学意义（P>0.05）;3 DDCI-01组以及9 DDCI-01组相较MCT组,压力参数m PAP以及RVSP均显着减小（P<0.01）。结论:大鼠给予腹腔内注射50mg/kg MCT可以成功建立PAH动物模型。与MCT组相比,1 mg/kg/day DDCI-01不足以对PAH产生有效的影响,而3 mg/kg/day和9 mg/kg/day的DDCI-01早期干预效果显着。第二部分DDCI-01早期治疗肺动脉高压大鼠的效果及与他达那非的疗效比较背景:长效PDE-5抑制剂他达那非（Tadanafil,TDF）是已经用于临床治疗肺动脉高压的靶向药物之一,而DDCI-01是他达那非的氚代类似物,把氮上的甲基换成氨基,二酚上的亚甲基被氚取代。作为一种新型长效PDE-5抑制剂,DDCI-01药物代谢动力学结果表明,在最大血药浓度（Maximum concentration,Cmax）和药物浓度-时间曲线下面积（Area Under Curve,AUC）方面均明显优于他达那非,在SD大鼠体内其半衰期与他达那非类似。目的:本部分实验将从血流动力学指标、组织形态学、超声指标、及环鸟苷酸浓度来进一步探究DDCI-01对MCT所致PAH大鼠的疗效,并与TDF进行效果比较。方法:选取65只周龄为6-8周,体重在200-250g之间的健康SD大鼠,其中随机选取55只腹腔注射50mg/kg的MCT,其余10只作Control组腹腔注射等剂量的生理盐水。MCT注射后第7天,将腹腔注射过MCT的SD大鼠随机分为5组灌胃治疗:MCT+3DDCI-01组10只（3 mg/kg/day DDCI-01）,MCT+3TDF组10只（3mg/kg/day TDF）,MCT+9DDCI-01组10只（9 mg/kg/day DDCI-01）,MCT+9TDF组10只（9mg/kg/day TDF）,MCT组15只（等剂量溶剂,0.5%CMC）。在MCT腹腔注射后的第21天,经过心脏超声检测和右心导管行血流动力学测定后,处死各组大鼠并留取心脏和肺组织行形态学检测,同时检测其肺组织匀浆及血浆中c GMP浓度。结果:与MCT组相比较,3mg/kg/day和9mg/kg/day的DDCI-01治疗均有效降低大鼠的m PAP（MCT:30.76±2.44 mm Hg;DDCI-013 mg/kg/day;21.47±1.43 mm Hg;DDCI-01 9mg/kg/day:17.46±1.37mm Hg,all P<0.01）,RVSP（MCT:51.03±3.90mm Hg;DDCI-013 mg/kg/day;39.42±1.43 mm Hg;DDCI-01 9mg/kg/day:32.86±3.38mm Hg,all P<0.05）,肺部小动脉血的管壁肌的层厚的度百分比（WT%）（MCT:69.25±12.54%;DDCI-01 3mg/kg/day:41.78±10.76%;DDCI-019 mg/kg/day:27.73±8.41%,all P<0.01）以及右心肥厚指数（the ratio of the right ventricle and the left ventricle plus septum,RV/LV+S）（DDCI-013 mg/kg/day:0.41±0.05 vs.0.31±0.03,P<0.01;9 mg/kg/day:0.41±0.05vs.0.26±0.06,P<0.01）,增加血浆中以及肺组织中c GMP水平。心脏超声指数也相应提升。此外,在3mg/kg/day他达那非治疗组中观察到与DDCI-01治疗组相类似的结果,但9mg/kg/day DDCI-01治疗组与他达那非治疗组相比较,9mg/kg/day DDCI-01更显着降低m PAP（17.46±1.37mm Hg vs.19.16±1.01 mm Hg,P<0.01）,WT%（27.73±8.41%vs.36.00±6.45%,P<0.05）,提高肺的组织中c GMP浓度（6.03±0.71 pmol/mg protein）和血浆c GMP水平（80.91±6.57 pmol/m L vs.71.92±11.69 pmol/m L,P<0.05）.结论:DDCI-01能够有效的改善MCT所致的肺动脉大鼠血流动力学参数,降低m PAP和RVSP,并且抑制肺血管重构和右心肥厚。此外,高剂量（9 mg/kg/day）DDCI-01可能比同等剂量他达那非更加有效。
沈梦嘉[7]（2020）在《沙库巴曲/缬沙坦改善肺动脉缩窄术后小鼠右心室重构的研究》文中指出研究背景及目的心力衰竭（Heart Failure,HF）是60岁以上的心血管疾病患者最常见的住院原因。近年来心衰的发病率在全球范围内呈持续上升趋势。目前针对左心衰竭已经制定出有效的治疗策略,例如改善心衰长期预后的“金三角”等药物。这些药物能够通过改善左心室重构从而改善患者心衰症状及预后。然而目前人们对于右心室重视程度远低于左心室,许多文献甚至将其称为“被遗忘的心室”。右心衰竭也多在左心衰竭晚期或者其他原因导致右心功能失代偿后才被诊断。临床上对右心衰竭的治疗主要以减轻后负荷、控制前负荷、增强心肌收缩力等对症治疗为主。有文献表明,右心功能是许多心血管疾病预后的重要预测因子之一,然而现有的文献证实,很多改善左心室重构的药物对右心重构并无相似的疗效。针对右心衰竭制定出有效的靶向治疗方案已成为刻不容缓的世界性难题。沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor,ARNI）,其通过抑制脑啡肽酶提高循环内利钠肽水平,同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS）,起到利尿、扩血管、抗心肌肥厚及纤维化等作用。已有多项大型临床试验证明,ARNI与ACEI/ARB相比,能够显着改善心衰患者的预后,被指南推荐为治疗射血分数减少型心力衰竭（HFrEF）的一线用药。另有文献证明沙库巴曲/缬沙坦能够改善左心重构。但目前缺乏ARNI对右心重构疗效的相关研究,有文献表明在右心衰竭中可以观察到利钠肽系统及RAAS的激活,因此我们提出假设:ARNI能够通过提高内源性利钠肽水平及抑制RAAS减轻右心室重构及心肌纤维化。为探究ARNI对右心重构的治疗效果,我们设计了以下实验。研究方法1.肺动脉缩窄术（PAC）诱导右心室肥厚模型建立雄性C57BL/6小鼠,随机分为PAC组及假手术组。通过腹腔注射甲苯噻嗪（5 mg/kg）和氯胺酮（100 mg/kg）的混合麻药麻醉小鼠,气管插管后连接呼吸机。在胸骨左缘第二肋间水平暴露胸腔,将6-0丝线于升主动脉和肺动脉干中间穿过,将自制垫针置于肺动脉干上,对肺动脉干及垫针进行结扎,缓慢抽出垫针,逐层关胸。假手术组只穿丝线不结扎。2.药物灌胃治疗PAC术后3天在超声下测量小鼠肺动脉瓣血流峰值速度（PV Peak Vel）,排除未达标准小鼠（PV Peak vel<1500mm/s）,将小鼠随机分为6组:（1）Sham+Vehicle 组;（2）Sham+Enalapril（依那普利）组;（3）Sham+LCZ696组;（4）PAC+Vehicle 组;（5）PAC+Enalapril 组;（6）PAC+LCZ696 组,LCZ696 剂量为 60mg/kg/d,Enalapril 为 8mg/kg/d,Vehicle 组给予无水乙醇+生理盐水混合物,每组连续灌胃给药4周。3.血压及心率测量在灌胃治疗后14d、28d应用无创血压仪对小鼠进行血压及心率测量,每只鼠连续测量3次,取误差最小的一组计算平均值。4.超声心动图检测我们在给药后28天对小鼠进行超声心动图检查。超声下测量PV Peak Vel、右心室舒张期前壁厚度（RVAWd）、右心室舒张期内径（RVIDd）等指标评估右心功能。5.组织学染色及PCR检测小鼠取材后分别测量心重、右心重、肝重、肾重、胫骨长度,后对小鼠心脏组织进行苏木素-伊红（HE）及马松（Masson）染色,分离小鼠右心室提取RNA,RT-PCR检测基质金属蛋白酶（MMP）、BNP等基因表达水平。研究结果1.成功构建右心室重构模型与Sham组小鼠相比,PAC小鼠术后3天PVPeakvel显着升高（613.5±78.0 vs.1897.6±342.8mm/s,p<0.01）,术后 28 天,PAC 小鼠的 RVAWd（0.42±0.09 vs 0.84±0.1,mm,p<0.001）、右心重/胫骨长度 RHW/TL（0.99±0.2 vs 2.01±0.4,mg/mm,p<0.001）均显着升高,模型构建成功。2.LCZ696能够减抑制右心室重构灌胃处理28天后,与PAC+Enalapril组相比,PAC+LCZ696组的RHW/TL（1.5±0.3 vs 2.1 ±0.4,mg/mm,p=0.001）、PV peak vel（2414.7±452.5 vs 2807.1±438.2mm/s,p<0.05）、RVAWd（0.7±0.1 vs 0.78±0.12,mm,p<0.05）均显着降低。Masson染色后提示,PAC+LCZ696组小鼠的右心室纤维化面积明显缩小（22.47%vs 42.94%,p=0.001）。PAC+Enalapril 组和 PAC+LCZ696 组小鼠收缩压均降低,Enalapril组降低更明显,但二者之间没有统计学差异。3.LCZ696对心脏标志物影响经LCZ696治疗后的PAC小鼠,其右心室BNP表达水平较PAC+Enalapril组显着降低（p<0.01）,而MMP-2表达水平较PAC+Vehicle组显着降低（p=0.03）,但与PAC+Enalapril组无统计学差异。结论沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）能够改善肺动脉缩窄术后小鼠的右心室重构并抑制心肌纤维化。
何倩[8]（2020）在《青蒿素对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压肺血管重塑的作用》文中研究指明肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是以肺血管重构并伴有内皮细胞功能紊乱、平滑肌细胞过度增殖,肺动脉阻力升高进而导致右心衰竭为特征的一种进行性疾病,预后极差,病死率高,尚无药物可完全治愈。已有研究表明,抑制泛素蛋白酶体功能可体外抑制肺动脉高压肺血管平滑肌细胞的增殖,降低肺血管壁的厚度。青蒿素及其衍生物是一类高效低毒的抗疟药物。以往研究对疟疾治疗时发现青蒿素可协同蛋白酶体抑制剂的作用,然而其在肺动脉高压中的作用尚不明确。因此本研究通过一次性腹腔注射50mg/kg野百合碱（monocrotaline,MCT）构建肺动脉高压大鼠模型,用60mg/kg青蒿素连续给药28天,采用HE染色、Masson染色及免疫荧光染色观察青蒿素对大鼠肺动脉压、右心肥厚,肺血管重塑等的影响,Western Blot检测肺样品泛素化核心蛋白VCP（Valosin Containing Protein,VCP）的表达、血管重塑相关蛋白IP3R3表达差异,初步探讨其作用机制,揭示青蒿素的治疗潜力。主要结果如下:（1）右心导管血流动力学结果提示,相比对照,野百合碱模型组28天后大鼠肺动脉平均压力极显着升高（p<0.001）,青蒿素组该指标显着降低（p<0.001）。（2）HE染色、Masson染色观察结果显示,相比对照,MCT组大鼠的右心极显着肥厚（p<0.001）,肺小动脉肌化重构（p<0.001）,青蒿素处理减轻了MCT组大鼠的心脏肥厚程度（p<0.01）、纤维蛋白沉淀和肺小动脉的肌化程度（p<0.01）,对肺动脉高压的发生发展起到一定的保护作用。（3）免疫荧光染色α-SMA和VCP结果显示,相比对照,泛素化降解核心蛋白VCP在MCT组中表达及分布增多,而青蒿素组表达量下降,提示VCP参与了肺动脉高压的形成,青蒿素可能通过调节泛素化对肺动脉高压的发生发展产生影响。（4）血相分析结果显示相比对照,MCT组大鼠的血液RBC、HCT%、HGB g/dl升高（p<0.05）,青蒿素组干预后大鼠血氧饱和度提升,以上指标明显降低（p<0.05）。（5）蛋白质印迹检测对照组、药物载体组、MCT组和青蒿素干预组中VCP、IP3R3的表达。相比对照,MCT组肺组织中IP3R3上调,VCP上调（p<0.001）,青蒿素干预后恢复至于对照无差异（p>0.05）。肺动脉高压血管平滑肌中IP3R3上调（p<0.001）,VCP下调（p<0.05）。青蒿素组缩小差异。综上述,本研究表明青蒿素有效改善肺血管重塑来减缓肺动脉高压发生发展,揭示了青蒿素重要的治疗潜力,为靶向治疗提供参考,因此具有重要意义。
祝玉玲[9]（2018）在《靶向纳米载体包被西地那非对肺高压大鼠肺血管重构的影响》文中研究表明目的:观察包封西地那非的靶向纳米载体对野百合碱肺高压大鼠肺动脉压力、肺小血管中膜增殖和右心室心肌肥厚的治疗作用,对肺组织磷酸化的细胞外调节蛋白激酶和己糖激酶-2表达以及大鼠死亡率的影响。方法:第一部分:雄性SD大鼠42只,随机分为6组（N=7只）。除对照组（CON组）外,其它各组颈背部皮下注射野百合碱（60 mg/kg）,4周后分别经尾静脉注射靶向纳米空载体（GL组）、8 mg/kg西地那非（SIL组）、含西地那非剂量8mg/kg的普通纳米载体包封西地那非（L-SIL组）和靶向纳米载体包封西地那非（GL-SIL组）干预2周,对照组与模型组（MCT组）则给予等体积的生理盐水。2周后,开胸测量大鼠平均肺动脉压力（mPAP）后处死动物取心肺组织,进行苏木素-伊红（HE）染色,测定肺小血管中膜厚度比例,右心室心肌细胞的面积。采用免疫组化检测肺血管中膜α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达;另取肺组织用于Western blot检测磷酸化的细胞外调节蛋白激酶（p-ERK1/2）,细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）以及己糖激酶-2（HK-2）的表达。第二部分:36只SD雄性大鼠随机分为6组:CON组,MCT组,GL组,SIL组,L-SIL组,GL-SIL组。除对照组外,其它组于大鼠颈背部皮下注射野百合碱60mg/kg,治疗组分别于4周后次日经尾静脉注射西地那非（8 mg/kg）或纳米制剂（含西地那非剂量8mg/kg）,1次/每日*2周,对照组与模型组则给予等体积的生理盐水。以干预当天开始算起至120天为实验终点,记录各组大鼠死亡的时间和数量。第三部分:雄性SD大鼠随机分为2组（N=6只）,皮下注射野百合碱（60 mg/kg）。4周后,经尾静脉分别注射近红外荧光染料IR-783标记的普通或者葡萄糖基修饰的纳米载体。静脉注射4h后颈椎脱臼法处死动物,提取心脏、肝脏、脾脏、肺、肾组织,用Caliper IVIS Spectrum型生物发光荧光小动物活体成像系统检测并计算每只大鼠肺组织中荧光标记物的平均放射量。结果:第一部分:MCT组大鼠mPAP较CON组显着升高,GL组、SIL组和L-SIL组干预治疗并不能使得mPAP下降,而GL-SIL组干预后mPAP明显下降（P<0.05）。MCT组大鼠肺血管中膜厚度比例、右心室心肌细胞面积相对于CON组显着增加（P<0.05）,GL-SIL处理较SIL、GL和L-SIL显着降低大鼠肺血管中膜比例和右心室心肌细胞面积。免疫组化结果表明:MCT注射后,大鼠肺血管中膜α-SMA表达增高,GL-SIL干预相对于MCT组、SIL组、GL组和L-SIL组能显着降低其表达（P<0.05）。Western blot结果显示:与CON组相比,MCT组大鼠肺组织p-ERK1/2/ERK1/2增大且HK-2的表达增加,而GL-SIL组能显着降低二者在肺动脉高压大鼠模型中的表达（P<0.05）。第二部分:CON组和GL-SIL组大鼠全部存活;MCT组和GL组大鼠各死亡4只;SIL组和L-SIL组分别死亡一只。因此,尾静脉注射靶向纳米载体包封西地那非可以改善肺动脉高压大鼠的死亡率（P<0.05）。第三部分:活体荧光示踪实验表明:静脉注射靶向纳米载体相对普通纳米载体4 h肺内荧光强度明显增高（P<0.05）。结论:靶向纳米载体包被西地那非可明显降低肺动脉高压大鼠的平均肺动脉压力,改善肺血管中膜增殖和右心室肥大,减少α-SMA、pERK1/2/ERK1/2以及HK-2的表达,降低大鼠死亡率,与其具有良好的肺组织靶向性相关。
刘青[10]（2018）在《STVNa对大鼠主动脉缩窄所致右心肥厚和肺血管重构的治疗作用及机理研究》文中认为肺动脉高压是一种以肺动脉压力行进性升高而致肺血管重构为特点的严重心血管疾病,最终将导致右心室负荷过重,甚至衰竭死亡。临床上左心疾病所致肺动脉高压的发病率最高,但是现有的药物对其的治疗效果有限。常见药物有钙离子通道拮抗剂、环前列腺素类似物、内皮素受体抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂等。大样本的长期临床研究证明,环前列腺素类似物和内皮素受体抑制剂并不对左心疾病所致肺动脉高压具有良好的治疗效果。因此,临床上迫切需要开发新的针对左心疾病所致肺动脉高压的治疗药物。异甜菊醇具有抗炎症、抗氧化、抗增生等活性作用以及对心血管疾病的保护作用。作为异甜菊醇的钠盐,本实验室前期研究了异甜菊醇钠（STVNa）对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的治疗作用。由于野百合碱是通过破坏肺血管内皮细胞而导致肺动脉压力升高,而临床上大部分肺动脉高压患者来源于左心疾病,二者发病机制不一样。因此探讨STVNa对左心疾病所致肺动脉高压的治疗效果和作用机制具有重大意义。本课题将通过建立大鼠主动脉弓缩窄的肺动脉高压模型和体外缺氧诱导肺动脉平滑肌细胞增殖模型来研究STVNa的治疗效果及其可能的作用机制,主要内容如下:1.目前对不同时间点主动脉弓缩窄所致大鼠肺动脉高压的发病病程尚无研究报道。为回答这一问题,本部分实验对主动脉弓缩窄3、6、9周后大鼠的血流动力学、心肥厚指数和心肺组织病理学进行了研究分析,为左心疾病所致肺动脉高压动物模型的建立提供依据。结果表明,主动脉弓缩窄3周后大鼠的平均左心室压升高,左心室收缩率增强,且左心心肌细胞横截面积增大,说明此时大鼠左心功能代偿性地增加。主动脉弓缩窄6周后大鼠左心室收缩末期压力和平均右心室压开始增加,说明6周开始发生左心功能减弱向右心累及,表现为右心功能相对地增强。主动脉弓缩窄9周后,大鼠左心室收缩末期压力和平均右心室压力均达到峰值,右心心肌细胞横截面积增大,肺血管中层厚度明显增加,说明大鼠主动脉弓缩窄9周后能表现出典型的肺动脉高压症状,出现明显的右心肥厚和肺血管重构,可用于后续的药效学研究。2.STVNa对左心疾病所致肺动脉高压的治疗作用尚无相关报道,利用已建立的左心疾病所致大鼠肺动脉高压的动物模型,本部分实验着重研究了STVNa的药效作用。实验结果表明,灌胃给予STVNa 8 mg/kg/d和4 mg/kg/d高低两个剂量后,主动脉弓缩窄9周的大鼠的血流动力学呈现剂量依赖的改善作用,并且与Vehicle组相比,8 mg/kg/d STVNa能降低右心肥厚指数。通过病理组织学分析,与Vehicle组相比,8 mg/kg/d STVNa能够明显改善右心室心肌细胞肥大和心肌纤维化,同时能显着减少肺组织血管中层厚度及肺纤维化。另外,与Vehicle组相比,8 mg/kg/d STVNa能有效地减少肥大细胞和巨噬细胞的活化,降低肺组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA和蛋白表达水平。8 mg/kg/d STVNa可降低大鼠肺脏组织中NOX4的蛋白表达水平及过氧化氢的含量。3.本课题上一部分已证实STVNa能降低肺组织NOX4及过氧化氢的表达量,且肺动脉平滑肌细胞增殖是肺动脉高压的重要病理表现,那么STVNa是否能通过抑制NOX4表达从而抑制平滑肌细胞增殖仍是有待回答的问题。因此本部分实验通过急性分离大鼠肺动脉平滑肌细胞,建立体外缺氧诱导细胞增殖模型,研究了STVNa对缺氧诱导肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用及相关机制。结果表明,在94%N2、1%O2和5%CO2的缺氧培养箱中培养24小时是最佳的缺氧条件,STVNa能够剂量依赖性地抑制缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖,其中最佳剂量是50μM STVNa,和增殖细胞核抗原（PCNA）的细胞免疫荧光结果相一致。STVNa可能是通过抑制NOX4表达量来减少细胞内活性氧（ROS）的增加,从而减少ROS下游ERK的磷酸化水平,发挥抑制细胞增殖的作用。STVNa可能通过降低胞内NF-κB磷酸化水平来调节NOX4的表达量。结论:大鼠主动脉弓缩窄9周后可得稳定的左心疾病所致肺动脉高压模型,STVNa对左心疾病所致肺动脉高压具有明显的治疗作用,其机制可能是通过降低NF-κB磷酸化水平,减少NOX4的表达量,从而降低细胞内ROS的水平,减少ERK的磷酸化,从而抑制肺动脉平滑肌细胞的过度增殖。
二、缬沙坦对野百合碱所致肺动脉高压大鼠心肌细胞凋亡的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、缬沙坦对野百合碱所致肺动脉高压大鼠心肌细胞凋亡的影响（论文提纲范文）
（1）氧化苦参碱与安倍生坦联用对野百合碱致肺动脉高压大鼠右心室重构的作用（论文提纲范文）
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 2.1 分组及建模 |
| 2.2 心脏肥厚指数检测 |
| 2.3 组织学观察 |
| 2.4 Western blot检测右心室心肌组织中蛋白表达 |
| 2.5 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1氧化苦参碱联合安倍生坦对肺动脉高压大鼠体质量、心脏质量和心脏肥厚指数的影响 |
| 3.2氧化苦参碱联合安倍生坦对肺动脉高压大鼠右心室组织形态的影响 |
| 3.3氧化苦参碱联合安倍生坦对肺动脉高压大鼠右心室心肌组织Rho A蛋白表达的影响 |
| 3.4氧化苦参碱联合安倍生坦对肺动脉高压大鼠心肌组织ROCK1、ROCK2蛋白表达的影响 |
| 4 讨论 |
（2）基于多组学在慢性高原病机制的探索及厄贝沙坦的干预研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 模拟高原慢性低氧大鼠模型的建立及厄贝沙坦对CMS大鼠心肌的保护作用 |
| 实验一 慢性高原病大鼠模型的建立 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 实验二 厄贝沙坦对CMS大鼠心肌损伤的影响研究 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 实验三 厄贝沙坦对大鼠心肌低氧损伤的保护研究 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 基于血清蛋白组学的厄贝沙坦对CMS肺部保护作用 |
| 实验一 厄贝沙坦对CMS大鼠肺部损伤的影响研究 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 实验二 基于iTRAQ的血清蛋白组学研究厄贝沙坦对CMS的保护作用 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 基于1H-NMR的代谢组学研究厄贝沙坦对CMS的作用机制 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 数据预处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第四部分 基于肠道微生物多样性研究厄贝沙坦对CMS的作用及机制 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 创新和展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 低氧性肺动脉高压中的炎症机制 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表 |
（3）木防己汤对野百合碱诱导肺动脉高压致右心衰模型大鼠的改善作用及基于核受体LXR调控的作用机制研究（论文提纲范文）
| 1 材料与仪器 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 主要试剂与仪器 |
| 2 方法 |
| 2.1 实验分组及干预 |
| 2.2 观测指标及方法 |
| 2.2.1 一般情况 |
| 2.2.2 心脏彩超及肺动脉压力检测 |
| 2.2.3 肾素、血管紧张素Ⅱ和抗利尿激素水平 |
| 2.2.4 心脏组织HE染色 |
| 2.2.5 心脏组织Masson染色 |
| 2.2.6 心脏组织细胞凋亡测定 |
| 2.2.7 心脏组织中LXRα,NF-κB、TNF-α蛋白检测 |
| 2.3 统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 各组大鼠一般情况比较 |
| 3.2 各组大鼠超声肺动脉压力水平比较 |
| 3.3 各组大鼠心脏彩超检测右心功能相关指标水平比较 |
| 3.4 各组大鼠血清BNP、AngⅡ、Renin水平比较 |
| 3.5 各组大鼠心肌组织HE染色结果比较 |
| 3.6 各组大鼠心肌组织Masson染色结果比较 |
| 3.7 各组大鼠心肌细胞凋亡情况比较 |
| 3.8 各组大鼠心脏组织LXRα、NF-κB和 TNF-α蛋白表达水平比较 |
| 4 讨论 |
（4）蛇床子素通过上调eNOS/PKG-1通路抗大鼠肺动脉高压和右心室重构（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 蛇床子素通过eNOS/PKG-1 通路抗野百合碱所致大鼠肺动脉高压 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 蛇床子素通过eNOS/PKG-1 通路抗野百合碱所致大鼠右心室重构 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 NOS 在肺动脉高压和右心室重构中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（5）不同剂量褪黑素对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的疗效研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 主要英文缩略词表 |
| 第1章 前言 |
| 第2章 材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 统计学处理 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 褪黑素对SD大鼠一般状况的影响 |
| 3.2 褪黑素对SD大鼠m PAP的影响 |
| 3.3 褪黑素对SD大鼠RVHI%的影响 |
| 3.4 褪黑素对SD大鼠肺小动脉形态学变化的影响 |
| 3.5 褪黑素对SD大鼠肺小动脉WT%及WA%的影响 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（6）新型长效5-磷酸二酯酶抑制剂DDCI-01改善野百合碱所致的大鼠肺动脉高压（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 探索DDCI-01干预肺动脉高压大鼠模型的有效剂量 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第二部分 DDCI-01 早期治疗PAH的效果及与他达那非的疗效比较 |
| 1 材料和方法 |
| 2 主要实验步骤 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 文献综述:5-磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压的进展与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
（7）沙库巴曲/缬沙坦改善肺动脉缩窄术后小鼠右心室重构的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 实验方法 |
| 一、实验动物及材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要实验仪器 |
| 1.3 主要实验试剂 |
| 1.4 主要试剂配置 |
| 二、实验方案及实验方法 |
| 1. 肺动脉缩窄术(PAC)诱导小鼠右心室肥厚模型制备 |
| 2. 超声评估及药物灌胃饲养 |
| 3. 超声心动图检测小鼠右心功能 |
| 4. 小鼠血压心率检测 |
| 5. 心导管测量小鼠血流动力学指标 |
| 6. 组织学检测 |
| 7. Real-time PCR检测 |
| 8. 统计学分析 |
| 实验结果 |
| 一、沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)对PAC术后小鼠心功能影响 |
| 1. 肺动脉缩窄术(PAC)成功构建右心室重构模型 |
| 2. 沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)及依那普利对小鼠收缩压及心率影响 |
| 3. 超声心动图下观察沙库巴曲/缬沙坦对小鼠右心室肥厚影响 |
| 4. 右心导管观察沙库巴曲/缬沙坦对小鼠右心功能影响 |
| 二、沙库巴曲缬沙坦对PAC术后小鼠右心室肌纤维化及生物标志物的影响 |
| 1. 组织学观察小鼠右心室肥厚及心肌纤维化 |
| 2. LCZ696能够减少小鼠右心室肌纤维化基因表达,并改善右心功能 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 研究成果 |
| 致谢 |
（8）青蒿素对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压肺血管重塑的作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 |
| 第一章 肺动脉高压、青蒿素和VCP、IP3R3 的研究进展 |
| 1.1 肺动脉高压的研究 |
| 1.1.1 肺动脉高压的分类及特性 |
| 1.1.2 肺动脉高压的临床症状、病理变化及诊断 |
| 1.1.3 肺动脉高压的发病分子机制 |
| 1.1.4 肺动脉高压的治疗方法 |
| 1.2 青蒿素的研究现状 |
| 1.2.1 青蒿素的结构与功能 |
| 1.2.2 青蒿素及其衍生物抗肿瘤机制 |
| 1.2.3 青蒿素的应用 |
| 1.3 泛素化研究内容概况 |
| 1.3.1 泛素蛋白酶体系统组成 |
| 1.3.2 VCP的结构和功能 |
| 1.3.3 p97调节ER应激的可能机制 |
| 1.3.4 VCP、IP3R3 的调节对肺动脉高压的影响 |
| 实验部分 |
| 第二章 青蒿素对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压干预效果 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要设备和仪器 |
| 2.1.3 主要试剂 |
| 2.1.4 主要试剂配制 |
| 2.2 模型的建立及效果评估 |
| 2.2.1 MCT-PAH模型大鼠右心室血流动力学以及心脏指标 |
| 2.2.2 心脏肥厚及心肌纤维形态学观察 |
| 2.2.3 肺小动脉重构检测 |
| 2.2.4 免疫荧光染色评价小动脉的肌化程度 |
| 2.2.5 血相分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 青蒿素干预降低MCT大鼠的血流动力学指标 |
| 2.3.2 青蒿素改善肺动脉高压大鼠心脏肥厚 |
| 2.3.3 青蒿素改善MCT大鼠肺小血管重构 |
| 2.3.4 免疫荧光染色评价小动脉的肌化程度 |
| 2.3.5 血相分析 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 青蒿素干预对MCT大鼠肺VCP和 IP3R3 表达的影响 |
| 3.1 实验材料与仪器设备 |
| 3.1.1 实验动物 |
| 3.1.2 主要试剂耗材 |
| 3.1.3 主要仪器设备 |
| 3.1.4 主要试剂配制 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 Western blot鉴定肺组织蛋白的差异表达 |
| 3.2.2 蛋白印迹鉴定大鼠肺动脉平滑肌蛋白的差异表达 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 青蒿素干预对MCT大鼠肺蛋白VCP和 IP3R3 表达的影响 |
| 3.3.2 青蒿素干预对大鼠肺小动脉平滑肌VCP和 IP3R3 表达的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 英文缩略词 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）靶向纳米载体包被西地那非对肺高压大鼠肺血管重构的影响（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 绪论 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 研究生期间撰写论文 |
| 致谢 |
（10）STVNa对大鼠主动脉缩窄所致右心肥厚和肺血管重构的治疗作用及机理研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 肺动脉高压概述 |
| 1.1.1 肺动脉高压的定义与分类 |
| 1.1.2 肺动脉高压的病理学特征 |
| 1.1.3 肺动脉高压的分子机制研究 |
| 1.2 肺动脉高压的诊断、预后与药物治疗 |
| 1.2.1 肺动脉高压的诊断 |
| 1.2.2 肺动脉高压的预后 |
| 1.2.3 肺动脉高压的药物治疗 |
| 1.3 常见肺动脉高压动物实验模型的研究 |
| 1.3.1 野百合碱诱导的肺动脉高压 |
| 1.3.2 慢性缺氧型肺动脉高压 |
| 1.3.3 肺动脉结扎模型 |
| 1.3.4 主动脉弓缩窄模型 |
| 1.4 异甜菊醇钠及其衍生物研究 |
| 1.5 本实验研究背景、意义及内容 |
| 1.5.1 研究背景 |
| 1.5.2 研究意义 |
| 1.5.3 研究内容 |
| 第二章 主动脉缩窄所致大鼠肺动脉高压的病变过程研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 大鼠主动脉弓缩窄模型的建立 |
| 2.2.3 实验动物的分组 |
| 2.2.4 血流动力学参数测定 |
| 2.2.5 大鼠心重量及胫骨长度的测定 |
| 2.2.6 组织取材 |
| 2.2.7 组织切片制备 |
| 2.2.8 苏木素-伊红(HE)染色 |
| 2.2.9 天狼猩红染色 |
| 2.2.10 统计学分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 大鼠主动脉弓缩窄3、6、9周后基础生理指标结果 |
| 2.3.2 大鼠主动脉弓缩窄3、6、9周后左心室血流动力学结果 |
| 2.3.3 大鼠主动脉弓缩窄3、6、9周后右心室血流动力学结果 |
| 2.3.4 大鼠主动脉弓缩窄3、6、9周后左、右心室肥厚指数结果 |
| 2.3.5 大鼠主动脉弓缩窄3、6、9周后左心室病理切片结果 |
| 2.3.6 大鼠主动脉弓缩窄3、6、9周后右心室病理切片结果 |
| 2.3.7 大鼠主动脉弓缩窄3、6、9周后肺脏组织HE病理切片结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 STVNa对主动脉弓缩窄9周后所致大鼠肺动脉高压的治疗作用研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 大鼠主动脉弓缩窄模型的建立 |
| 3.2.3 大鼠的分组及给药方式 |
| 3.2.4 血流动力学参数测定 |
| 3.2.5 大鼠心重量及胫骨长度的测定 |
| 3.2.6 大鼠肺脏干湿重测定 |
| 3.2.7 组织取材 |
| 3.2.8 组织切片制备 |
| 3.2.9 苏木素-伊红(HE)染色 |
| 3.2.10 天狼猩红特殊染色 |
| 3.2.11 甲苯胺蓝特殊染色 |
| 3.2.12 免疫组织化学染色 |
| 3.2.13 大鼠右心室和肺组织总RNA的提取 |
| 3.2.14 RT-PCR实验 |
| 3.2.15 大鼠肺组织TNF-α和IL-1βELISA实验 |
| 3.2.16 Westernblot |
| 3.2.17 大鼠肺组织的过氧化氢水平检测 |
| 3.2.18 统计学分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 9周STVNa给药处理后大鼠血流动力学参数结果 |
| 3.3.2 9周STVNa给药处理后大鼠右心室肥厚指数结果 |
| 3.3.3 9周STVNa给药处理后大鼠右心室心肌细胞横截面积结果 |
| 3.3.4 9周STVNa给药处理后大鼠右心室心肌纤维化结果 |
| 3.3.5 9周STVNa给药处理后大鼠肺水肿结果 |
| 3.3.6 9周STVNa给药处理后大鼠肺组织血管中层厚度结果 |
| 3.3.7 9周STVNa给药处理后大鼠肺组织免疫组化染色结果 |
| 3.3.8 9周STVNa给药处理后大鼠肺组织炎症浸润的病理染色结果 |
| 3.3.9 9周STVNa给药处理后大鼠右心室和肺组织mRNA结果 |
| 3.3.10 9周STVNa给药处理后大鼠的肺组织TNF-α和IL-1β蛋白水平结果 |
| 3.3.11 9周STVNa给药处理后大鼠肺组织NOX4表达量结果 |
| 3.3.12 9周STVNa给药处理后大鼠肺组织过氧化氢表达量结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 STVNa对体外缺氧诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖反应的抑制作用及初步机理研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 大鼠原代肺动脉平滑肌细胞的分离培养 |
| 4.2.3 大鼠肺动脉平滑肌细胞的纯化 |
| 4.2.4 大鼠肺动脉平滑肌细胞鉴定 |
| 4.2.5 缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖模型的建立 |
| 4.2.6 MTT细胞活性实验 |
| 4.2.7 PCNA细胞免疫荧光实验 |
| 4.2.8 DCFH荧光探针实验 |
| 4.2.9 Westernblot实验 |
| 4.2.10 数据分析及统计学处理 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 大鼠肺动脉平滑肌细胞的形态观察及纯度鉴定 |
| 4.3.2 不同缺氧时间点对大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖的影响 |
| 4.3.3 STVNa预处理对缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用 |
| 4.3.4 STVNa预处理对缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞PCNA蛋白表达的影响.. |
| 4.3.5 STVNa预处理对缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞ROS水平的影响 |
| 4.3.6 STVNa预处理对缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞NOX4表达量的影响 |
| 4.3.7 STVNa预处理对缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞NF-κB磷酸化水平的影响 |
| 4.3.8 STVNa预处理对缺氧诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞ERK磷酸化水平的影响. |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
四、缬沙坦对野百合碱所致肺动脉高压大鼠心肌细胞凋亡的影响（论文参考文献）
- [1]氧化苦参碱与安倍生坦联用对野百合碱致肺动脉高压大鼠右心室重构的作用[J]. 李本鹏,徐玉平,曾珠亮,戴贵东. 中成药, 2022(01)
- [2]基于多组学在慢性高原病机制的探索及厄贝沙坦的干预研究[D]. 伊力亚尔·尼加提. 新疆医科大学, 2021
- [3]木防己汤对野百合碱诱导肺动脉高压致右心衰模型大鼠的改善作用及基于核受体LXR调控的作用机制研究[J]. 李白雪,吴文军,黎桂玉,彭杨芷,刘蕾,姜岑. 时珍国医国药, 2021(06)
- [4]蛇床子素通过上调eNOS/PKG-1通路抗大鼠肺动脉高压和右心室重构[D]. 任星桥. 遵义医科大学, 2021(01)
- [5]不同剂量褪黑素对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠的疗效研究[D]. 汤瑜昳. 湖南师范大学, 2020(01)
- [6]新型长效5-磷酸二酯酶抑制剂DDCI-01改善野百合碱所致的大鼠肺动脉高压[D]. 李爱凌. 重庆医科大学, 2020(02)
- [7]沙库巴曲/缬沙坦改善肺动脉缩窄术后小鼠右心室重构的研究[D]. 沈梦嘉. 南方医科大学, 2020(01)
- [8]青蒿素对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压肺血管重塑的作用[D]. 何倩. 西北农林科技大学, 2020
- [9]靶向纳米载体包被西地那非对肺高压大鼠肺血管重构的影响[D]. 祝玉玲. 南京大学, 2018(01)
- [10]STVNa对大鼠主动脉缩窄所致右心肥厚和肺血管重构的治疗作用及机理研究[D]. 刘青. 华南理工大学, 2018(12)