一、脑活素类生物制剂中锰、钴、镍的测定（论文文献综述）
章丽娟[1]（2012）在《大理葛根及其种植土壤中主要金属元素的调查》文中研究说明目的（1）了解并分析大理葛根中主要金属元素含量分布情况；（2）了解并分析大理葛根种植土壤中主要金属元素含量分布情况；（3）补充完善大理葛根相应矿物质的品质界定内容，评价大理葛根及种葛土壤重金属含量。方法（1）采取随机抽样方法，调查大理州内9个葛根种植地并取样，确定巍山、祥云、剑川、鹤庆、大理市相应乡镇为研究区域，取样所产葛根及相应种葛土壤作为研究样品；（2）采用火焰原子吸收分光光度法检测试样的钾、钙、镁、锌、铜、铁、钴、铬、铅、镉、锰、镍12种金属元素；（3）通过Excel建立数据库，采用SPSS17.0软件分析处理数据；（4）分析评价测定结果。结果1.一般情况样品代表性好，本研究未分析金属元素的形态，所测含量实为其自然条件下存在的主要形态。2.金属元素测定结果大理葛根富含钙、钾、镁等；葛心、葛皮、种葛土壤均未检出重金属镉。大理葛皮所测金属元素含量往往高于葛心中含量。大理葛根与种葛土壤所测11种金属元素含量排列顺序不同。比较大理葛根与种葛土壤：铜含量无差别；葛根钾、钙、镁、钴含量更高；葛根铁、锰、锌、镍、铬、铅含量更低。大理种葛土壤钴元素含量为12.40±7.88μg/g。大理葛心、葛皮、种葛土壤所测大部分金属含量均有地域分布差异。大理三类种葛土壤的8种金属元素含量分布有差异。3.金属元素相关性分析简单相关分析表明大理葛心与葛皮的10种金属元素均为正相关（除铜外）。简单相关分析表明所测种葛土壤金属元素间多呈正相关，相关关系复杂；钾-钙为负相关。|r|往往在0.437-0.834之间，大多为中等程度相关。多重相关分析显示所测种葛土壤金属元素多呈正相关，钾-钙仍为负相关。偏相关系数绝对值在0.462-0.888之间，多呈中等程度相关，相应元素间的相关强度较简单分析时略有增强。相关关系最强的是铁-钾，铅-铜相关程度相对较低。简单相关分析时并无相关性的锰-铁，铅-钙，多因素分析中分别呈正相关和负相关。4.大理种葛土壤、葛根重金属含量质量评价大理种葛土壤：镉未检出达国家土壤环境质量一级标准；锌、铜、铬、镍4种重金属亦达一级标准；铅达二级标准；大理种葛土壤含钴量在云南省土壤本底正常值范围内。大理葛心与葛皮铅、铜、镉含量均值符合GAP药用植物标准，铅、铜有超标测样。根据GAP规定标准，有37.7%（20/53）葛心铅超标，32.1%葛皮（17/53）铅超标；葛皮铜超标率为1.9%（1/53），只巍2葛皮铜超标，其铜超标率为25%（1/4）。结论1.大理葛根富含钙、钾、镁等金属元素。2.大理葛根与种葛土壤所测11种金属元素含量排序不同。3.大理葛根所测金属元素的含量（葛皮铅除外）均有地区差异性。4.大理葛根与种葛土壤含铜量无差异，葛根对钾、钙、镁、钴具有富集作用，对铁、锰、锌、镍、铬、铅的富集作用不明显。5.种葛土壤10种金属元素（除镁外）含量均有地区差异性。大理三种种葛土壤类型对铬、铅、镍无影响。6．大理葛皮所测金属元素含量高于葛心或相同；葛心与葛皮10种金属元素（除铜外）含量均呈正相关；大理种葛土壤金属元素含量受其他金属元素影响大。7.大理种葛土壤所测重金属元素含量符合相关规定，总体情况较好。大理葛根铅、铜、镉含量均值符合GAP药用植物标准；铅铜有超标情况，铅超标较突出。检测区域土壤等无镉、钴污染。
陈卫华[2]（2007）在《牛磺酸对氯化锰所致SD大鼠肝损伤保护作用研究》文中研究说明目的：通过牛磺酸干预大鼠慢性锰中毒的体内试验，探讨牛磺酸拮抗锰毒性肝损害的作用。方法：SPF级SD雄性大鼠适应性饲养一周后将其分组：①空白对照组，腹腔注射生理盐水。②染锰组，按锰注射剂量10mg／kg／d，15mg／kg／d，20mg／kg／d设计成高、中、低三个剂量组。③牛磺酸干预组，即在染锰的基础上分别用100mg／kg，150mg／kg，200mg／kg剂量的牛磺酸进行干预，每周3次，按析因试验设计分成9组。④牛磺酸治疗组，按以上剂量在染锰结束之后再以牛磺酸进行治疗，分组同预防组。动物染锰、干预成功后处死大鼠，取肝脏，检测肝组织中MDA含量，SOD活性，GSH-Px活性，肝组织Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性等五个指标。并在光镜观察细胞形态学改变。用SPSS统计软件进行处理。结果：①高浓度锰抑制大鼠的抗氧化酶系的超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxide，GSH-Px），抑制肝组织Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性②经牛磺酸预防性干预后，慢性锰中毒大鼠肝组织中MDA含量水平明显下降；牛磺酸治疗性干预，不能降低慢性锰中毒大鼠肝组织中MDA含量。③牛磺酸预防和治疗性干预能在一定程度上恢复慢性锰中毒引起的肝组织SOD、GSH-Px、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性下降。④锰中毒导致肝组织细胞病变，类型有肝细胞气球样变、脂肪变性、胞浆凝聚、肝细胞水样变性和细胞坏死等，以小叶中心性肝细胞的退行性病变为主。结论：实验结果显示牛磺酸对锰致肝毒性有一定的干预和治疗作用。
李想[3]（2005）在《脑蛋白水解物类药物中活性成分的比较分析》文中研究指明脑蛋白水解物类药物因其对脑功能性障碍类疾病具有特殊疗效近年来得到广泛关注。本研究通过检索大量文献，较为全面地了解了脑蛋白水解物类药物的临床治疗效果及其发展趋势。应用先进的蛋白质检测技术（高压液相色谱技术、电泳技术等）对国内外目前疗效较好的几种药物以及本课题研制出的脑蛋白水解物进行活性成分（游离氨基酸、小分子肽、微量元素）的比较分析。 HPLC技术分析测定脑蛋白水解物中的氨基酸含量及低分子肽的肽图，结果表明4种脑蛋白水解物类药物具有相同的氨基酸组成，但其含量各不相同，其中人体必需的9种氨基酸在各样品氨基酸的总量上占有很大比例；小分子肽类物质的分析采用凝胶过滤色谱、反相色谱技术及等电聚焦电泳技术，结果显示几类药物中均含有4种等电点及结构不同的小分子肽，但不同样品间对应的小分子肽具有相近的等电点，而且几种样品按出峰先后顺序相互对应的4种小分子肽在结构具有一定的相似性，小分子肽的分子量均在300—750之间，粗略推算出此类药物中的肽类物质是二肽、三肽、四肽、五肽、六肽这样的小分子肽。应用原子吸收分光光度法检测药物中的微量元素，主要含有6种（Fe、Cu、C0、Ca、Mg、Zn），但其含量均有差异。 氨基酸、小分子肽及微量元素是脑蛋白水解物药物的重要组成成分，其组成及含量差异直接影响该药物的临床疗效。本研究得到的结果为进一步改进该药物的生产工艺、提高药品质量、开展药理药效研究提供了参考数据。
王宏伟[4]（2004）在《脑酶水解物制药工艺的改进》文中研究表明脑酶水解物类药物是国内外广泛用于治疗脑血管类疾病的具有生物活性的特效药。本研究针对国内制药企业有关此类药物生产工艺相对滞后，影响药品质量的现况，通过检索大量文献，较为全面地了解了脑酶水解物类药物（主要有效成分为生物活性肽和氨基酸）的临床治疗效果和生产工艺的研究现状以及发展趋势，并对药厂脑酶水解物现行生产工艺进行了尝试性改进。通过大量的筛选优化实验的研究，确定了各生产环节的工艺参数，得出一整套具有安全性高、成本低、更为理想的脑酶水解物生产制药工艺。而且，该工艺生产出的脑酶水解物产品100％达到国家药品检验标准。为了更显着地提高临床治疗效果，本研究通过高效液相色谱（HPLC）对脑酶水解物做了进一步检测分析，初步确定了脑酶水解物生产工艺中水解选用最佳蛋白酶为胰蛋白酶。
孙中武,王宏伟[5]（2004）在《动物脑蛋白水解物研究进展及生产工艺中若干问题的解决初探》文中研究表明在检索大量文献资料的基础上 ,总结了多年来脑蛋白水解物的研究进展 ,并对脑蛋白水解物生产和检测中的若干问题予以分析 ,同时对问题的解决作了初步探索。
郑李平[6]（2001）在《痕量钴的分析方法现状》文中指出综述了近年来金属钴含量分析测定方法,如分光光度法、原子吸收法、电感耦合等离子体光谱法和电化学分析法等。
郑李平[7]（2001）在《痕量钴的分析方法现状》文中指出综述了近年来金属钴含量分析测定方法,如分光光度法、原子吸收法、电感耦合等离子体光谱法和电化学分析法等。
刘伟明,冷红霞,朱志国,陈刚[8]（2001）在《原子吸收法测定脑活素类药物中十种金属元素含量》文中研究表明利用火焰原子吸收分光光度法直接测定八种不同品牌的脑活素类生物制剂中镁、钾、钙、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌的含量。统计学处理分析结果表明 :七种国产品牌制剂与奥地利脑活素的金属元素比较 ,存在不同程度的差异。探讨了药效与金属元素的相关性 ,分析了微量元素在脑活素类物生制剂中所起的作用 ,为临床合理选用药物提供了有用数据
刘伟明,冷红霞,刘巨涛,华瑞年[9]（2001）在《各种脑活素中微量元素含量的比较》文中认为目的 比较脑活素类生物制剂间各微量元素的含量差别 .方法 利用火焰原子吸收法直接测定 8种不同品牌的脑活素类生物制剂中镁、锰、铁、钴、镍、铜、锌和铬的含量 .结果 7种国产品牌制剂与奥地利脑活素比较 ,Mg,制剂间差异都非常显着 （P<0 .0 1） ;Mn,5种制剂差异非常显着 （P<0 .0 1） ,一种差异显着 （P<0 .0 5 ） ;Fe,4种制剂差异非常显着（P<0 .0 1） ,两种差异显着 （P<0 .0 5 ） ;Co,6种制剂差异非常显着 （P<0 .0 1） ;Ni,5种制剂差异非常显着 （P<0 .0 1） ;Cu,3种制剂差异非常显着 （P<0 .0 1） ,1种差异显着 （P<0 .0 5 ） ;Zn,制剂间差异都非常显着 （P<0 .0 1） ;Cr,3种制剂差异显着（P<0 .0 5 ） ;余者均无显着差异 （P>0 .0 5 ） .结论 本结果为临床合理用药提供了有用数据 .
刘伟明,窦肇华,董顺福,王春梅[10]（2001）在《脑细胞激活素中氨基酸、维生素和化学元素含量分析》文中研究表明通过现代分析测试手段 ,对脑细胞激活素进行化学成分分析 ,以更好地研究该药的药理作用 .应用日本产岛津LC -60A型高速液相色谱仪和美国产P -E30 30型原子吸收分光光度计 ,对该药进行了氨基酸、维生素和化学元素的含量测定 .结果表明 ,该药含有 1 8种氨基酸 ,至少 3种维生素和二十几种化学元素 .为进一步改进该药物的配制方法和临床应用提供了参考数据 .
二、脑活素类生物制剂中锰、钴、镍的测定（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、脑活素类生物制剂中锰、钴、镍的测定（论文提纲范文）
（1）大理葛根及其种植土壤中主要金属元素的调查（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 前言 |
| 1. 研究元素的化学形态及环境来源 |
| 2. 研究背景 |
| 3. 现有研究的不足和研究意义 |
| 4. 研究目的 |
| 5. 研究问题 |
| 6. 研究假设 |
| 7. 研究工作方案 |
| 第二部分 材料与方法 |
| 1. 研究设计 |
| 2. 研究现场及对象 |
| 3. 研究方式与采样方法 |
| 4. 材料 |
| 4.1 主要仪器、试剂 |
| 4.2 样品采样 |
| 4.3 样品处理 |
| 4.4 检测方法 |
| 4.5 仪器工作条件 |
| 4.6 标准曲线的绘制 |
| 4.7 样品检测结果的计算 |
| 4.8 加标回收率的计算 |
| 5. 质量控制 |
| 5.1 试验的精确性 |
| 5.2 加标回收试验 |
| 6. 数据管理与分析 |
| 第三部分 结果 |
| 1. 一般情况 |
| 2. 金属元素测定 |
| 2.1 金属元素检测结果 |
| 2.2 金属元素含量的地理分布情况 |
| 2.3 大理三类种葛土壤金属元素含量分布情况 |
| 3. 金属含量相关性分析 |
| 3.1 大理葛心与葛皮金属含量相关性分析 |
| 3.2 大理葛根与种葛土壤金属元素相关性分析 |
| 3.3 大理种葛土壤金属元素相关性分析 |
| 4. 大理种葛土壤、葛根重金属含量质量评价 |
| 第四部分 讨论 |
| 第五部分 结论 |
| 第六部分 参考文献 |
| 第七部分 附录 |
| 一. 文中统计图说明 |
| 二. 文中统计图说明 |
| 文献综述 1 |
| 参考文献 |
| 文献综述 2 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（2）牛磺酸对氯化锰所致SD大鼠肝损伤保护作用研究（论文提纲范文）
| 一、牛磺酸对氯化锰所致SD大鼠肝损伤保护作用研究 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 实验材料与方法 |
| 结果及分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 主要参考文献 |
| 二、文献综述 |
| 正文 |
| 参考文献 |
| 附录:抗氧化防御系统概述 |
| 三、致谢 |
（3）脑蛋白水解物类药物中活性成分的比较分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 脑蛋白水解物及相关药物简介 |
| 1.2 脑蛋白水解物的活性成分及其作用机制 |
| 1.2.1 生物活性肽简介 |
| 1.2.2 生物活性肽的生理性质及治疗作用 |
| 1.2.3 脑蛋白水解物中的氨基酸及微量元素 |
| 1.3 脑蛋白水解物的相关研究 |
| 1.4 脑蛋白水解物相关工艺研究及相关药物的检测方法 |
| 1.4.1 脑蛋白水解物的制备工艺研究 |
| 1.4.2 脑蛋白水解物类药物的常用分析检测技术 |
| 1.4.2.1 高效液相色谱技术 |
| 1.4.2.2 电泳技术 |
| 1.4.2.3 原子吸收分光光度法 |
| 1.5 脑蛋白水解物的研究现状及发展趋势 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 自制脑蛋白水解物 |
| 2.1.2 氨基酸的定性定量分析 |
| 2.1.3 小分子肽类物质的分析 |
| 2.1.4 微量元素的分析 |
| 2.2 实验方法与方案 |
| 2.2.1 实验方案设计 |
| 2.2.2 自制脑蛋白水解物 |
| 2.2.3 脑蛋白水解物类药物中游离氨基酸的定性定量分析 |
| 2.2.3.1 样品处理 |
| 2.2.3.2 氨基酸分析的实验方法与过程 |
| 2.2.4 小分子肽类物质的分析 |
| 2.2.4.1 样品处理 |
| 2.2.4.2 小分子肽类物质液相色谱分析的实验方法与过程 |
| 2.2.4.3 小分子肽类物质等电聚焦电泳分析的实验方法与过程 |
| 2.2.5 微量元素的比较分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 几种脑蛋白水解物类药物中氨基酸的分析结果 |
| 3.2 几种脑蛋白水解物类药物中小分子肽的分析结果 |
| 3.2.1 反相色谱法检测结果 |
| 3.2.2 凝胶过滤法检测结果 |
| 3.3.3 等电聚焦电泳结果 |
| 3.4 几种脑蛋白水解物类药物中微量元素的分析结果 |
| 结论 |
| 4.1 脑蛋白水解物类药物的游离氨基酸与小分子肽 |
| 4.2 脑蛋白水解物类药物中的微量元素 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（4）脑酶水解物制药工艺的改进（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 1 前言 |
| 1.1 生物活性肽简介 |
| 1.2 生物活性肽的生理性质及治疗作用 |
| 1.3 脑蛋白水解物(脑酶水解物)的研究现状及发展趋势 |
| 1.3.1 脑蛋白水解物(脑酶水解物)简介 |
| 1.3.2 脑蛋白水解物(脑酶水解物)的相关研究 |
| 1.3.3 脑酶水解物相关工艺研究及试验工艺设计 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法与方案 |
| 2.2.1 水解酶液的自制 |
| 2.2.1.1 菠萝蛋白酶液的自制 |
| 2.2.1.2 新鲜胰蛋白酶液(胰浆)的自制 |
| 2.2.1.3 新鲜胃蛋白酶液(胃浆)的自制 |
| 2.2.2 胰浆中酶活力测定 |
| 2.2.3 新鲜猪脑酶解前的预处理及其对水解效果的影响 |
| 2.2.3.1 脑蛋白粉的制备(有机溶剂脱脂) |
| 2.2.3.2 脑蛋白粉不同颗粒度的制备及对水解效果的影响 |
| 2.2.3.3 脑蛋白粉不同预处理温度对水解效果的影响 |
| 2.2.3.4 脑蛋白粉不同预处理时间对水解效果的影响 |
| 2.2.4 酶水解条件的确定 |
| 2.2.5 超滤 |
| 2.3 分析方法 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 预处理步骤对水解效果的影响 |
| 3.1.1 脑蛋白粉制备方法比较及选择 |
| 3.1.2 不同颗粒度脑蛋白粉水解效果比较 |
| 3.1.3 脑蛋白粉不同预处理温度对水解效果的影响 |
| 3.1.4 脑蛋白粉不同预处理时间对水解效果的影响 |
| 3.2 最佳酶解工艺的筛选 |
| 3.2.1 几种选定的蛋白水解酶在不同水解温度条件下水解效果的比较与筛选 |
| 3.2.2 几种选定的蛋白水解酶在不同pH条件下水解效果的比较与筛选 |
| 3.2.3 几种选定的蛋白水解酶在不同加水量条件下水解效果的比较与筛选 |
| 3.2.4 几种选定的蛋白水解酶在不同加酶量条件下水解效果的比较与筛选 |
| 3.2.5 几种选定的蛋白水解酶在不同水解时间条件下水解效果的比较与筛选 |
| 3.3 HPLC测定结果与分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 影响酶解效果的因素 |
| 4.2 脑蛋白水解物新工艺与原工艺的比较 |
| 4.2.1 脑蛋白水解物生产工艺路线的比较 |
| 4.2.2 脑蛋白水解物生产成本及检测指标结果的比较 |
| 4.2.2.1 改良的新工艺成本降低率的粗略统计 |
| 4.2.2.2 脑蛋白水解物检测指标结果的比较 |
| 4.3 脑蛋白水解物筛选试验图谱(肽谱)与标准图谱比较 |
| 4.4 脑蛋白水解物试验图谱(氨基酸图谱)与标准图谱对照统计分析 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录1 |
| 附录2 |
| 致谢 |
（5）动物脑蛋白水解物研究进展及生产工艺中若干问题的解决初探（论文提纲范文）
| 1 脱脂问题 |
| 2 药检方法的选择 |
| 3 成分分析方法的选择 |
（8）原子吸收法测定脑活素类药物中十种金属元素含量（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 仪器与试剂 |
| 1.2 标准曲线的绘制 |
| 1.3 样品及含量测定 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 结果 |
| 2.2 分 析 |
（10）脑细胞激活素中氨基酸、维生素和化学元素含量分析（论文提纲范文）
| 1 材料与方法 |
| 1.1 氨基酸的测定 |
| 1.1.1 仪器与试剂 |
| 1.1.2 样品处理 |
| 1.1.3 测试条件 |
| 1.2 维生素的测定 |
| 1.2.1 仪器与试剂 |
| 1.2.2 样品处理 |
| 1.2.3 测试条件 |
| 1.3 化学元素的测定 |
| 1.3.1 仪器与试剂 |
| 1.3.2 样品处理 |
| 1.3.3 测试条件 |
| 2 结果 |
| 2.1 氨基酸测定结果 |
| 2.2 维生素测定结果 |
| 2.3 化学元素测定结果 |
| 3 讨论 |
四、脑活素类生物制剂中锰、钴、镍的测定（论文参考文献）
- [1]大理葛根及其种植土壤中主要金属元素的调查[D]. 章丽娟. 大理学院, 2012(10)
- [2]牛磺酸对氯化锰所致SD大鼠肝损伤保护作用研究[D]. 陈卫华. 广西医科大学, 2007(10)
- [3]脑蛋白水解物类药物中活性成分的比较分析[D]. 李想. 东北林业大学, 2005(11)
- [4]脑酶水解物制药工艺的改进[D]. 王宏伟. 东北林业大学, 2004(04)
- [5]动物脑蛋白水解物研究进展及生产工艺中若干问题的解决初探[J]. 孙中武,王宏伟. 东北林业大学学报, 2004(01)
- [6]痕量钴的分析方法现状[J]. 郑李平. 合肥教育学院学报, 2001(04)
- [7]痕量钴的分析方法现状[J]. 郑李平. 合肥教育学院学报, 2001(04)
- [8]原子吸收法测定脑活素类药物中十种金属元素含量[J]. 刘伟明,冷红霞,朱志国,陈刚. 光谱学与光谱分析, 2001(03)
- [9]各种脑活素中微量元素含量的比较[J]. 刘伟明,冷红霞,刘巨涛,华瑞年. 第四军医大学学报, 2001(07)
- [10]脑细胞激活素中氨基酸、维生素和化学元素含量分析[J]. 刘伟明,窦肇华,董顺福,王春梅. 东北师大学报(自然科学版), 2001(01)