食管癌治疗最新进展

一、食管癌治疗的最新进展（论文文献综述）

周唯^[1]（2021）在《基于整合大数据的复方苦参注射液治疗胃癌与食管癌上市后评价研究》文中进行了进一步梳理研究目的胃癌和食管癌是我国发病率较高的消化系统肿瘤。目前其治疗方法以放化疗为主。复方苦参注射液是常用的抗肿瘤类中药注射液,具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛之功效,临床上多用于胃癌和食管癌等消化道肿瘤的治疗。本研究在整合大数据理念指导下,综合运用网状Meta分析、网络药理学、生物信息学、分子生物学等研究方法开展复方苦参注射液治疗胃癌和食管癌的临床评价与机制研究,希冀为科学评价其临床疗效和揭示其分子机制提供高质量证据。研究方法1网状Meta分析首先全面检索国内外数据库中复方苦参注射液等抗肿瘤类中药注射剂治疗胃癌、食管癌的随机对照实验文献并依据纳入排除标准遴选文献,进而应用WinBugs1.4和Stata13.0软件对临床总有效率、生活质量改善和不良反应改善等结局指标进行分析,并生成网状关系图、曲线下面积图和三维数据立方体图,从而解析复方苦参注射液与其他同类注射剂相比的治疗优势与特点。2整合生物信息学分析本论文综合运用了网络药理学、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、芯片Meta分析、分子对接、经典生物信息学的方法整合分析了复方苦参注射液治疗胃癌、食管癌的作用机制。在复方苦参注射液治疗胃癌的作用机制研究中,首先对GEO和TCGA数据库中的miRNA表达数据进行差异分析并且对其进行靶基因预测,之后应用WGCNA对TCGA中的RNA测序数据和临床信息进行关键模块筛选,根据复方苦参注射液成分靶点和以上胃癌关键信息进行复方苦参注射液干预胃癌的ceRNA网络构建。同时,本研究运用芯片Meta分析对比了关键基因在胃癌组织和正常组织之间的表达差异。利用GO和KEGG富集分析以明确关键基因所涉及的生物调控途径;通过生存分析和免疫浸润分析进一步检测了关键基因对胃癌预后的意义。最后,采用分子对接验证关键基因和复方苦参注射液中相关成分的结合能力。在复方苦参注射液治疗食管癌的机制研究中,首先从GEO数据库中下载食管癌高通量测序芯片数据并进行整合差异分析;其次根据TCGA中的食管癌RNA测序数据进行关键模块构建筛选;最后根据DisgeNET数据进行食管癌疾病靶点的数据搜集。根据以上信息进行网络药理学分析,从而分析复方苦参注射液治疗食管癌的作用机制。3分子生物学实验本研究首先采用MTT和CCK-8方法观察复方苦参注射液对胃癌细胞和食管癌细胞的增殖影响。之后分别应用RT-qPCR和Western blot法检测复方苦参注射液对胃癌细胞及食管癌细胞中mRNA和蛋白表达的影响。同时,本研究采用TMT方法系统研究了复方苦参注射液给药后胃癌细胞蛋白变化情况。研究结果1 基于网状Meta分析的复方苦参注射液治疗胃癌临床评价研究本部分研究共纳入随机对照试验文献68篇,涉及8种抗肿瘤类中药注射剂,相关胃癌患者5525名。网状Meta分析结果显示,与对照组仅用FOLFOX相比,联合使用复方苦参注射液在提高临床总有效率、改善免疫功能指标和生活质量以及减缓不良反应中均具有统计学意义。此外,多指标三维聚类分析结果显示,复方苦参注射液与同类注射液相比在临床疗效和缓解不良反应综合评价中亦有较好排序。2 基于网状Meta分析的复方苦参注射液治疗食管癌临床评价研究此部分研究共纳入随机对照试验文献52篇,涉及7种抗肿瘤类中药注射剂,相关食管癌患者3876名。网状Meta分析结果显示,与对照组仅用化疗相比,在提高临床总有效率、改善生活质量、减少恶心呕吐方面复方苦参注射液联合化疗使用成为最优干预措施的概率最大。相关结局指标聚类分析显示,复方苦参注射液在多结局指标评价中亦有明显优势。3 基于网络药理学的复方苦参注射液治疗胃癌作用机制研究采用网络药理学与生物信息学相结合的方法,预测得到复方苦参注射液可能参与调控的ceRNA网络以及复方苦参注射液直接干预胃癌的基因靶点。对胃癌基因表达谱芯片进行 Meta 分析后发现关键基因 AKR1B1,CTSK,MMP2,TLR4,ADRB2,PDE1C和PTGER3在胃癌组织中具有显着差异。生存分析亦显示AKR1B1,MMP2和PTGER3在影响胃癌患者生存率方面具有重要意义。功能富集分析表明复方苦参注射液可以通过激活诸如PI3K-Akt和Toll样受体信号通路等信号通路来抑制癌细胞增殖并调节免疫力,从而治疗胃癌。4 基于整合高通量数据分析的食管癌关键基因研究此部分旨在确定与食管癌的发病机制和预后相关的潜在关键基因。差异分析结果表明,与正常组织相比,癌症组织中共有134个上调和183个下调的差异表达基因并且据此构建蛋白互作网络。根据度值筛选出十个关键基因（AURKA,CDC20,BUB1,TOP2A,ASPM,DLGAP5,TPX2,CENPF,UBE2C和NEK2）。功能富集分析表明,多种细胞外相关条目和ECM-受体相互作用途径均与食管癌密切相关。5 基于网络药理学的复方苦参注射液治疗食管癌作用机制研究首先应用WGCNA方法研究基因表达数据与食管癌患者临床特征之间的联系,进而结合芯片分析的差异基因、疾病数据库基因和复方苦参注射液成分对应的预测靶标进行网络药理分析。结果显示EGFR、ERBB2、CCND1和AURKA是与复方苦参注射液治疗食管癌相关的核心基因。此外,通过富集分析预测发现,复方苦参注射液还可以调控食管癌中的ERBB信号通路和PI3K-AKT信号通路等相关通路。6 基于蛋白组学分析复方苦参注射液治疗胃癌的分子作用机制本研究采取TMT定量蛋白质组学研究方法来进行复方苦参注射液干预胃癌细胞后的差异表达蛋白质分析。研究发现,共有差异蛋白794个,其中包括上调蛋白490个以及下调蛋白304个。此外,结果发现复方苦参注射液可以通过影响如PI3K-AKT信号通路、MAPK信号通路等遏制胃癌进展。7 复方苦参注射液对胃癌细胞和食管癌细胞的作用影响实验结果表明,复方苦参注射液可以抑制胃癌细胞和食管癌细胞的增殖。通过RT-qPCR和Western blot实验证实复方苦参注射液可以抑制胃癌细胞中AKR1B1和MMP2的过表达,还可以上调胃癌细胞中的PTGER3;此外,复方苦参注射液也可以下调食管癌细胞中的EGFR和AURKA的异常高表达。研究结论本论文在整合大数据理念指导下,综合运用临床大数据与生物信息大数据研究方法开展复方苦参注射液临床评价与机制研究。结果显示,复方苦参注射液治疗胃癌、食管癌疗效确切且与同类注射液对比有优势或特色,其核心机制与调控胃癌、食管癌关键基因密切相关。同时,本研究还探索实践了以网状Meta分析、网络药理学、生物信息学、分子生物学实验为主链的中医药整合大数据研究模式,为中药上市后再评价特别是疗效与机制评价的有效联通提供了示范与路径。

李家鑫^[2]（2021）在《基于seer数据库的非手术Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者治疗模式对比及预后分析》文中认为背景内镜治疗和食管切除手术治疗Ⅰ/Ⅱ期食管癌的益处已得到充分认识。放射治疗目前是有手术禁忌症或拒绝手术的患者的主要治疗方式。在放疗基础上加用化疗的效果尚需进一步验证。本研究旨在评估放化疗、单纯放疗、单纯化疗三种治疗模式对未接受手术的Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者总体生存期（OS）和肿瘤特异性生存期（CSS）的影响,及其他影响预后的因素的分析。方法收集2004-2015年来自国家监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的数据。所有样本随机分为建模组和验证组用于内部对照。建模组按分期、年龄、组织学分为不同亚组。分期是基于2004年出版的美国癌症联合委员会（AJCC）第6版标准。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型比较OS和CSS。通过一致性指数（C指数）和校准曲线来验证列线图的预测准确性,并用ROC曲线模型验证整个研究的准确性。结果从SEER数据库中获得了 5332例患者的数据。共3736例患者（Ⅰ期:n=1277;ⅡA期:n=1484;ⅡB期:n=975）用于建模组的分析。多因素Cox回归分析显示,年龄、性别、组织学类型、分化程度、治疗方案、未行手术的原因和确诊年份是OS的独立预测因素。与只接受单纯放射治疗、单纯化疗的Ⅰ期、ⅡA期和ⅡB期患者相比,接受放化疗的患者的生存曲线显示出显着的生存优势。在较年轻（<65）和较年长（≥65）的患者中,鳞癌与腺癌中,放化疗联合与放疗和化疗相比也被发现具有更好的生存优势。列线图显示治疗方法对预后影响最大。使用ROC曲线来估计整个研究的准确性,建模组中3年和5年生存率曲线的AUC值分别为0.642和0.658。验证组中,AUC值分别为0.642和0.626。结论与其他治疗方式相比,放化疗联合在Ⅰ/Ⅱ期未手术的食管癌患者中有更好的OS和CSS。年龄、性别、组织学类型、分化程度、治疗方案、未行手术的原因和确诊年份是Ⅰ/Ⅱ期未手术的食管癌患者OS的危险因素,种族、组织学类型、分化程度、治疗方案、确诊年份是Ⅰ/Ⅱ期未手术的食管癌患者CSS的危险因素。其中,肿瘤的治疗方式对预后的影响最大。

王璐^[3]（2021）在《基于机器学习整合多维组学数据指导食管癌精准放疗的应用基础研究》文中研究表明第一章外泌体lncRNAENST00000462352介导食管癌放疗抵抗及其联合组学数据构建放疗新型疗效预测模型第一节外泌体lncRNAENST00000462352在食管癌放疗抵抗能力传递中的作用及机制食管癌为发病第七、死亡第六的消化系统常见罹患癌种。放疗在食管癌综合治疗策略中扮演重要角色,由于肿瘤放疗抵抗生物学特性的存在,致使局部未控和区域复发成为治疗失败的主要原因,严重危害患者疗效和预后。因此,有效逆转放疗抗拒表型是当前食管癌临床实践中的一大挑战。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）是由200个以上核苷酸构成,无编码蛋白功能的RNA。LncRNA以其序列或结构多样性与DNA、RNA或蛋白质相互作用,在不同生物学层面调节基因的表达,进而影响肿瘤细胞增殖、侵袭及转移等生物学特性。最新证据揭示了它在肿瘤放疗抵抗中的重要调控潜力,发现多种与食管癌放疗抵抗密切相关lncRNAs,如lncRNADNM3OS,FAM201A,POU5F1B,TUG1等,并对其诱导放疗抗拒潜在机制进行了初步研究。然而,更多新型lncRNAs分子尚待探讨,以进一步有效发掘诊疗预测标志物,透彻阐明食管癌放疗抵抗关键治疗靶点和信号通路机制。外泌体是一类具有脂质双层膜结构、直径介于30-200nm、来源于活细胞的微小囊泡。它携带并转运蛋白质、脂类、RNA及DNA等物质,参与细胞间信息交流,涉及诸多肿瘤进展过程。更值得关注的是,外泌体在诱发肿瘤放疗抵抗中也具有重要功能。越来越多证据支持,外泌体作为信号物质载体能够富集lncRNAs,在细胞间辐射耐受能力传递中发挥关键调控作用。然而,鲜有研究对外泌体来源lncRNAs在食管癌放疗抵抗中的作用及机制展开探讨。目的:首先,筛选并鉴定食管癌放疗抵抗相关外泌体lncRNAs;其次,论证候选lncRNA对食管癌放疗抵抗调控功能;此外,进一步证实外泌体来源候选lncRNA在食管癌辐射耐受能力传递中的关键作用;最后,初步阐明候选lncRNA参与调控食管癌放疗抵抗潜在机制。总之,本研究旨在发掘有效预测食管癌放疗反应新型标志物,阐明逆转放疗抵抗的关键治疗靶点及潜在机制。方法:1.食管癌放疗抵抗相关外泌体lncRNAs筛选与验证:前瞻性收集食管癌患者放疗前血浆,以疗效结局为依据,完全缓解（complete response,CR）及部分缓解（partial response,PR）定义为放疗敏感,而病灶稳定（stable disease,SD）及进展（progressive disease,PD）定义为放疗抵抗。随机各选取5例放疗抵抗及敏感患者血浆,外泌体经由超速离心法分离,而后用透射电镜、粒径分析及western blot进行鉴定。送检血浆外泌体样本进行转录组测序。通过生物信息学筛选与放疗抵抗潜在相关lncRNAs,使用实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR,qRT-PCR）验证。应用曲线下面积（area under curve,AUC）评估候选lncRNA（ENST00000462352）在放疗疗效预测中价值。2.LncRNA ENST00000462352促进食管癌放疗抵抗性:构建放疗抵抗细胞KYSE-30R/150R,通过克隆形成实验、CCK-8活性实验、流式细胞周期及凋亡实验对放疗抗性进行成功验证。构建过表达或干扰lncRNA ENST00000462352及阴性对照慢病毒载体,稳定转染细胞KYSE-30/R、KYSE-150/R且感染效果经PCR充分验证。基于克隆形成实验、CCK-8活性实验、流式细胞周期及凋亡实验在体外水平观察lncRNA ENST00000462352对肿瘤放疗抵抗影响。此外,使用干扰lncRNA ENST00000462352及阴性对照的稳转且抗性良好细胞KYSE-30R/150R,构建裸鼠皮下异种移植瘤模型。给予肿瘤局部放疗后,记录生长体积及重量,从而在体内水平明确lncRNA ENST00000462352对肿瘤放疗抵抗作用。3.外泌体转移lncRNA ENST00000462352介导食管癌辐射耐受能力传递:通过FISH探针、RNA核质分离以及PCR确定胞内外lncRNA ENST0000462352存在情况。使用PKH67染料标记放疗抵抗细胞KYSE-30R/150R外泌体,将其与放疗敏感细胞KYSE-30/150共培养,观察受体细胞摄入外泌体情况,并用PCR测定胞质内lncRNAENST00000462352表达水平。分别将放疗抵抗或敏感细胞外泌体与放疗敏感细胞共培养,借助克隆形成实验、CCK-8活性实验、流式细胞周期及凋亡实验,观察不同干预下受体细胞辐射耐受能力,使用外泌体抑制剂GW4869对以上干预效果验证。构建放疗敏感细胞KYSE-30、KYSE-150裸鼠皮下异种移植瘤模型,分别给予放疗抵抗或敏感细胞KYSE-30/30R、KYSE-150/150R外泌体干预。X线照射后,观察肿瘤生长体积及重量。4.LncRNAENST00000462352 通过 miR-424-5p 靶向调控 CyclinD1/E1-pRb-E2F1信号通路影响食管癌放疗抵抗性的初步机制:基于生物信息学算法预测lncRNA ENST00000462352可能与miRNA-424-5p结合,并应用双荧光素酶报告确认。通过Targetscan等数据库以及既往文献报道,miRNA-424-5p靶向作用于下游蛋白CyclinD1/E1,并调控CyclinD1/E1-pRb-E2F1 信号通路。采用 PCR 及 western blot 对 lncRNA ENST00000462352、miRNA-424-5p、CyclinD1/E1、pRb、E2F1 之间关系进行验证。结果:1.通过透射电镜、粒径分析及特征性蛋白CD63、CD81表达检测成功对分离的血浆外泌体进行鉴定。基于测序结果,选取其中前10位与放疗抵抗密切相关 lncRNAs,即:ENST00000462352、ENST00000469143、ENST00000470017、ENST00000480354、ENST00000531702、ENST00000606993、ENST00000602436、ENST00000609090、ENST00000624324、ENST00000624705 进行验证。结果表明,相较于其他lncRNAs,lncRNAENST00000462352在放疗抵抗及敏感者之间差异最显着,抵抗者血浆外泌体ENST00000462352表达水平明显高于敏感者（P=0.001）。此外,lncRNA ENST00000462352 预测放疗疗效 AUC 达到了 0.729（95%CI 0.618-0.840）。总之,lncRNAENST00000462352 与食管癌放疗抗拒密切相关,确定为后续研究对象。2.在过表达或干扰lncRNA ENST00000462352及阴性对照的稳转细胞KYSE-30/R及KYSE-150/R中,总结克隆形成实验、CCK-8活性实验、流式细胞周期及凋亡实验,结果表明:经X线照射后,相比于对照组,过表达lncRNA ENST00000462352组克隆形成能力增强,细胞活性提高,凋亡比例降低,以及S期细胞增多,而G0/G1期细胞减少（P<0.05）,具有明显放疗抵抗表型;而干扰lncRNA ENST00000462352组,则显着减弱放疗抗性,观察到与上述相反结果。此外,动物实验揭示:与对照组相比,干扰lncRNA ENST00000462352组明显减弱放疗抗性而提高放疗敏感性,致使肿瘤于放疗后增殖明显变慢,体积（P=0.009）及重量（P=0.004）显着降低。3.FISH探针及RNA核质分离实验明确了 lncRNA ENST00000462352主要高表达于胞质内。应用PCR测定细胞上清、上清外泌体以及去除外泌体上清lncRNA ENST00000462352表达水平,结果表明:外泌体是胞外lncRNA ENST00000462352主要存在形式。另外,放疗抵抗细胞外泌体lncRNA ENST00000462352表达水平显着高于放疗敏感细胞。4.放疗抵抗细胞KYSE-30R/150R外泌体经与放疗敏感细胞KYSE-30/150共培养后,可以有效被受体细胞摄入,并致使其胞质内lncRNAENST00000462352表达量明显升高（P<0.05）。5.分别将放疗抵抗及敏感细胞外泌体与放疗敏感细胞共培养,基于克隆形成实验、CCK-8活性实验、流式细胞周期及凋亡实验,发现:相较对照组,接受抵抗细胞外泌体的受体细胞放疗抗拒能力明显提高,表现为:接受放疗后,克隆形成能力提高,活性增强,凋亡比例减少,以及S期细胞比例增多,而G0/G1、G2/M期细胞比例减少（P<0.05）。应用外泌体抑制剂GW4869阻滞放疗抵抗细胞外泌体后,则有效逆转了受体细胞放疗抗性,上述干预效果消失。动物实验结果表明:X线照射后,与放疗敏感细胞外泌体干预组相比,经放疗抵抗细胞外泌体处理组,有效提高了受体细胞放疗抗性,致使肿瘤增殖加快,体积（P=0.031）及重量（P=0.001）显着提高。6.双荧光素酶报告证实了 lncRNA ENST00000462352 与 miRNA-424-5p 之间相互作用。PCR及western blot结果一致表明:在KYSE-30/R细胞中,相较于对照,过表达lncRNA ENST00000462352会降低miRNA-424-5p表达水平,而升高 CyclinD1、CyclinE1、pRb、E2F1 表达水平。干扰 lncRNA ENST00000462352 会升高 miRNA-424-5p 表达水平,而降低 CyclinD1、CyclinE1、pRb、E2F1表达水平。此外,相较于未照射细胞,接受放疗的细胞miR-424-5p均会不同程度升高,而CyclinD1、CyclinE1、pRb、E2F1表达水平则不同程度降低。结论:首次阐明lncRNA ENST00000462352是食管癌放疗疗效新型预测标志物,并证实其在食管癌放疗抵抗中的作用;创新性揭示外泌体转移lncRNA ENST00000462352参与调控食管癌辐射耐受能力传递;初步探讨了 lncRNA ENST00000462352通过miR-424-5p靶向调控细胞周期信号通路CyclinD1/E1-pRb-E2F1,进而影响食管癌放疗抵抗的潜在分子机制。总之,本研究结果表明靶向外泌体、lncRNAENST0000046232 及 CyclinD1/E1-pRb-E2F1 信号通路的治疗或与放疗联合可能能够有效克服食管癌放疗抵抗性。第二节外泌体lncRNAENST00000462352联合多维组学数据构建食管癌放疗新型疗效预测模型在第一节中,我们证实了外泌体lncRNA ENST00000462352在食管癌放疗疗效预测中的价值,但客观来讲,其评估效能有限,更多兼具高灵敏度及特异度的新型标志物尚待发掘。肿瘤内在生物学特性,如增殖、坏死、出血和低氧等微观表型是影响放疗效果的重要因素。最新证据表明,影像组学分析技术能够将传统医学图像处理为一组高维、定量特征,从而客观、准确量化上述表型,有望成为预测肿瘤疗效的新型标志物。然而,关于计算机断层扫描（computed tomography,CT）影像组学评估食管癌放疗效果的研究极其有限,预测价值仍待考量。此外,食管癌发生、发展具有复杂性以及异质性,考虑与肿瘤生物学特性相关的多维信息之间密切联系、互为补充,将其整合应用或许能够极大提高对疗效评估效能,但仍需展开深入探索。目的:一方面,本研究拟证实CT影像组学在食管癌放疗效果预测中的价值;另一方面,基于前期研究,将与放疗疗效显着相关的影像组学特征、外泌体lncRNA ENST00000462352及其他临床数据进行有效整合,创新性开发多维组学数据放疗效果评价模型,有效提高疗效预测效价,进而指导临床医生对异质性食管癌患者制定个体化治疗策略。方法:前瞻性入组86例就诊于我院接受放疗的食管癌患者,在治疗前诊断性胸部强化CT上勾画食管原发肿瘤病灶作为感兴趣区域（region ofinterest,ROI）,并提取影像组学特征。为了减少操作者偏倚,先后进行两次勾画,间隔时间为2个月。使用组内相关系数（inter-observer reliability,ICC）比较两次获取特征稳定性,选择ICC>0.8特征用于后续研究。通过最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）算法挑选出与放疗反应潜在联系的影像组学特征,用以形成影像组学标签。应用AUC评估影像组学标签对放疗疗效预测效能。使用单因素及多因素logistic方法预判候选因素与放疗疗效的潜在联系。基于选择出的与放疗效果密切相关参数构建logistic逻辑分类器,并应用AUC评估模型预测性能。结果:总共提取了 850个CT影像组学特征,筛选得到7个与放疗疗效密切相关参数,即:originalshapeMaximum2DDiameterColumn、originalglrlmShortRunLowGrayLevelEmphasis、waveletLHHglcmImc1、waveletHLHgldmLargeDependenceHighGrayLevelEmphasis、waveletHLHgldmSmall DependenceLowGrayLevelEmphasis、waveletHLHfirstorderTotalEnergy、waveletLLLfirstorderSkewness。使用上述指标拟合开发了评价放疗效果的影像组学标签,AUC达到了 0.807（95%CI 0.710-0.904）。单因素logistic结果表明:影像组学标签、外泌体lncRNAENST00000462352、肿瘤分化程度、长度、TNM分期、血淋比、粒淋比和淋单比是放疗反应潜在预测标志物。多因素logistic结果发现:病灶长度（P=0.008,OR 0.129,95%CI 0.028-0.589）、外泌体 lncRNA ENST00000462352（P=0.047,OR 0.246,95%CI 0.061-0.981）及影像组学标签（P<0.001,OR 36.397,95%CI 4.935-268.428）是放疗疗效独立预测因子。综合分析单因素及多因素结果后,选取最优指标进行拟合,开发了 4种疗效预测logistic分类器,即:传统临床模型（肿瘤长度、TNM分期联合）、lncRNAENST00000462352模型（外泌体lncRNAENST00000462352、肿瘤长度、粒淋比联合）、影像组学模型（影像组学标签、肿瘤长度联合）以及多维组学数据模型（影像组学标签、肿瘤长度、外泌体 lncRNAENST00000462352 联合）,AUC 分别为0.726（95%CI 0.617-0.836）、0.847（95%CI 0.758-0.937）、0.880（95%CI 0.804-0.956）、0.894（95%CI 0.827-0.960）。相比于其他3种模型,将不同层面肿瘤信息充分整合开发的新型多维组学数据logistic分类器疗效评估能力最强,最有临床实用价值。结论:开发并证实CT影像组学标签是预测放疗疗效强有力的新型影像标志物。首次创新性整合影像组学标签、外泌体lncRNAENST00000462352、肿瘤长度、TNM分期以及粒淋比构建了智能个体化预测放疗反应logistic分类器。这些模型是早期识别食管癌放疗反应的精准、便捷工具,为有效改善疗效欠佳的临床治疗瓶颈提供重要技术支持。第二章 应用机器学习开发多维信息Nomogram模型和风险分类系统预测食管癌放化疗生存无法予以手术的局部中晚期食管癌,根治性同步放化疗是首选的干预措施,但约一半患者出现局部肿瘤未控和复发,总体生存差强人意。尽早辨别复发或死亡高风险患者,对其采取积极干预措施或许能够获益。目前,TNM分期系统是评估肿瘤预后最常用方法。然而,仅仅依靠传统、单一的TNM分期策略评判预后存在片面性,也忽略了个体异质性,积极发掘新型多维预后标志物具有广阔研究前景。近年,影像组学在食管癌诊疗中的作用备受关注,为探寻预后标志物提供了强大技术支持,但尚需对其转化应用价值充分论证。此外,考虑食管癌复杂生物学特质及异质性,有效集成多维信息,能够提高预后评估潜能。目的:本研究首先针对放疗期间动态变化CT影像组学特征在食管癌预后监测中的意义展开探讨,发掘高效预测生存的创新性影像标志物。其次,将与预后显着相关影像组学特征、临床病理参数及血液指标进行整合,构建多维信息集成Nomogram预后模型以及风险分类系统,旨在个体化、精准化预测生存以及有效区分不同预后风险人群,进而为改善生存提供针对性诊疗策略。方法:从两个医疗机构共计入组298例食管癌患者,分为训练组（n=168）和验证组（n=130）。以食管原发肿瘤病灶作为ROIs,从放疗定位及复位CT图像中提取了 850个影像组学特征,进一步评估了这组特征的动态变化。为了有效减少偏倚,在完成初始勾画后间隔2个月,随机选取30例患者再次勾画。基于两次勾画结果计算ICC,将ICC>0.8的稳健特征用于后续分析。使用LASSO算法,筛选与总生存期（overall survival,OS）和无进展生存期（progression-free survival,PFS）密切联系增量影像组学特征（delta radiomics feature,ΔRF）,并用来构建OS、PFS相关影像组学标签。通过单因素及多因素Cox回归分析,明确OS、PFS潜在高危因素。基于多因素结果,将影像组学标签、临床病理特征和血液参数有效整合用于开发多维信息OS及PFS Nomogram模型。在训练组和验证组中,通过一致性指数（concordanceindex,C index）、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis,DCA）评估模型临床应用价值。使用净重新分类指数（net reclassification index,NRI）比较Nomogram模型及传统临床模型预后监测效能。通过递归分割分析（recursive partition analysis,RPA）算法开发风险分类系统。应用Kaplan-Meier生存曲线观测系统区分不同预后风险患者潜力。结果:筛选出8个与OS密切相关△RF,7个与PFS紧密联系ΔRF,并用来构建OS、PFS相关影像组学标签。我们发现:在训练组中,OS较长者的影像组学标签明显高于较短者（为0.29±0.34vs-0.17±0.36,P<0.001）。类似的,较长PFS者的影像组学标签也显着高于较短者（0.28±0.35 vs-0.07±0.26,P<0.001）,上述结果在验证组中进一步被证实。总之,研究结论揭示影像组学标签与OS、PFS具有潜在相关性。多因素Cox回归结果表明:分化程度、病变长度、TNM分期、治疗前后系统性免疫炎症指数变化率、影像组学标签是OS、PFS（P<0.05）独立预测因子。应用机器学习整合上述因素构建了 OS及PFS Nomogram预测模型。在训练组中,该模型区分OS、PFS的C指数分别为0.951（95%CI0.922-0.981）、0.902（0.857-0.947）,而在验证组中,C 指数分别为 0.917（95%CI 0.866-0.968）、0.922（0.873-0.972）,证实了卓越辨识能力。校准曲线和DCA论证了Nomogram模型临床可行性和实用性。NRI证明了 Nomogram模型在预测OS、PFS方面均优于传统临床模型（NRI>0）。此外,Kaplan-Meier生存分析显示出风险分类系统能够有效划分不同预后状况人群（P<0.001）。结论:基于放疗期间动态变化ΔRF开发的影像组学标签是OS、PFS新型定量影像标志物。应用机器学习首次将影像组学标签、临床病理特征及血液指标整合,构建了精准个体化OS、PFSNomogram模型以及高效区分不同预后亚组的风险分类系统,为临床医生合理制定诊疗策略提供技术支持和理论依据。第三章 基于多模态组学数据构建智能Nomogram模型和风险分类系统预测食管癌放射性肺炎放射性肺炎（radiationpneumonitis,RP）是胸部放疗过程中应予以充分重视的剂量限制性毒性事件,它不仅会有损患者的治疗效果,而且大幅降低生活质量,甚至危害生命。既往研究揭示肺部剂量学参数和宿主特定临床因素是诱发RP高危因素,但仍存在争议,尚需开发新型标志物对其有效监测。目前,临床实践中对RP评估标准仍是定性且主观的,采用客观定量手段来识别RP具有重要临床价值和必要性。近年,影像组学的发展为量化评估RP带来了曙光。更重要的是,将不同维度多模态数据整合分析,是提高RP预测效能最有前景方法。目的:在本研究中,我们旨在评估CT动态影像组学参数表征放疗诱发肺部损伤的能力,观察多维影像信息集成的组学标签是否为监测严重急性放射性肺炎（severe acute radiation pneumonitis,SARP）新型定量图像标志物。另外,整合与SARP潜在相关多模态数据,即影像组学标签、临床病理因素、血液指标和剂量参数构建Nomogram模型及风险分类系统。基于这些简便且易操作的智能化工具,旨在个体化预测SARP发生,精准区分不同风险人群,进而针对异质性患者制定最合适的干预措施和随诊策略。方法:从两个独立医疗机构招募了 400名食管癌患者,分为训练组（n=200）和验证组（n=200）。从放疗定位及复位CT图像中分别提取了 850个肺部影像组学特征,并观察放疗期间这组特征的相对改变。随机选择40例患者在初始勾画后间隔2个月再次勾画并提取影像组学特征。应用这40例患者前后两次影像组学数据集计算ICC,获取ICC>0.8的稳健特征,用于后续分析。使用LASSO算法筛选预测SARP最具潜力ΔRF,并构建影像组学标签。基于多因素分析,将与SARP密切相关的多模态数据,即:影像组学标签、临床病理特征、血液指标和剂量参数联合,开发Nomogram预测模型。在训练组和验证组中,通过C指数,校准曲线和DCA分别进行内部和外部验证,用于评估该模型预测效能和实用价值。应用RPA算法生成SARP风险分类系统。结果:筛选得到24个ΔRF与SARP显着相关,进而用以开发出影像组学标签。无论在训练组还是验证组中,SARP患者影像组学标签均明显高于未发生SARP患者（0.02±1.06 vs-2.10±1.06,P<0.001;-0.34±1.02 vs-2.17±1.23,P<0.001）,充分揭示出影像组学标签辨识SARP的高效性能。多因素回归明确了,影像组学标签（OR 196.366;95%CI29.934-1288.165;P<0.001）、主观综合性营养评估（Subjective Global Assessment score,SGA;OR 11.107;95%CI 1.928-63.998;P=0.007;OR 30.869;95%CI 4.087-233.139,P=0.001）、肺纤维化（pulmonary fibrosis score,PFS;OR6.921;95%CI 1.358-35.273;P=0.020）、肺部平均剂量（mean lung dose,MLD;OR 9.383;95%CI 2.176-40.463;P=0.003）和放疗期间系统性免疫炎症指数 4 周变化率（the change ratio of systemic immune inflammation index at4 weeks during RT,Δ4w SⅡ;OR 16.437;95%CI 2.551-105.901;P=0.003）是SARP独立预测因素。基于多因素结果,整合多模态数据开发了预测SARP智能Nomogram模型。在训练组和验证组中,该模型C指数分别为0.975（95%CI 0.953-0.996）和 0.921（95%CI 0.876-0.966）,完美展现了 SARP 辨识能力,而校准曲线和DCA则证实临床可行性和实用性。此外,风险分类系统在SARP不同亚群分层方面也具有卓越性能（P<0.001）。结论:首次证实CT影像组学标签是预测SARP新型非侵入性图像标志物。整合影像组学标签、临床病理特征、血液指标及剂量参数创新性构建多模态智能Nomogram模型及风险分类系统,旨在个体化、精准化预测SARP发生及有效区分不同风险等级人群,进而指导临床决策和提供咨询服务。

陈爽^[4]（2021）在《吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱的研究》文中研究指明吸烟与肿瘤和心血管疾病等的发生发展相关,香烟烟雾中的致癌物多环芳烃,是芳香烃受体（Aryl-hydrocarbon receptor,AHR）途径的激动剂,其中属芳香烃受体阻遏物（Aryl-hydrocarbon receptor repressor,AHRR）是吸烟导致的DNA甲基化改变和基因表达水平变化最为敏感的基因之一。AHRR的表达进一步加重了吸烟导致的炎症反应。炎症促进了色氨酸（Tryptophan,TRP）——犬尿氨酸途径（Kynurenine pathway,KP）的关键限速酶吲哚-2,3双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO）的表达,可以使TRP的代谢从5-HT的合成转变为KYN的合成。TRP的消耗及其下游免疫抑制性代谢物的水平紊乱是促进肿瘤发展和免疫抑制的关键因素。由此,我们提出科学假设,烟草中的多环芳烃通过作用于AHRR促进机体的炎症反应,炎症介导IDO的表达从而引发TRP-KP的代谢变化,AHRR甲基化位点和KP相关代谢物有望成为与肿瘤预后相关的生物标志物。首先,通过分析癌症基因组学数据库（The Cancer Genome Atlas,TCGA）上食管癌和癌旁组织的DNA甲基化数据和基因表达数据进行甲基化驱动基因的筛选,重点关注食管癌吸烟人群与AHRR的相关性。高级功能分析结果表明,食管癌的甲基化驱动基因主要与氨基酸等内源性物质的代谢动态相关。差异表达基因（P<0.001,AUC=0.791）建立的风险预测模型优于差异甲基化驱动基因（P=0.006,AUC=0.589）建立的风险预测模型,具备更好的风险预测能力。针对与吸烟所致的DNA甲基化改变的敏感性基因AHRR,分析发现,AHRR上的位点甲基化水平与食管癌临床预后总生存期（Overall survival,OS）和长期吸烟累积量（吸烟年包）相关。在吸烟人群中,AHRR上4个cg位点与AHRR表达水平显着相关。按吸烟总量进行吸烟严重程度分组,发现在吸烟总量多的严重组中,AHRR的表达水平更高。说明吸烟促进了AHRR的表达。针对食管癌的吸烟人群进行AHR途径,TRP代谢通路和炎症通路三者之间两两的基因关联性分析,提示三者具有一定的相关性。随后,通过CRISPR-Cas9基因编辑技术建立Ahrr-/-C57BL/6小鼠模型,进一步探究AHRR差异表达对机体功能的影响。将对照-实验组小鼠的肝组织进行全基因转录组分析进而筛选差异表达基因,差异表达基因的高级功能分析结果表明,AHRR在机体内的差异表达与糖脂代谢异常相关,主要变现为主尿蛋白家族基因的表达下调;与肿瘤的生成相关,主要表现为抑癌基因的上调和原癌基因的下调;与免疫系统的炎症反应相关,主要表现为抗炎基因和促炎基因的上调和免疫反应的增强。与此同时,血浆代谢物的广泛靶向代谢组学分析发现,溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine,LPC）和花生四烯酸（Arachidonic acid,AA）等促炎代谢物在体内显着下降。此分析结果与另一独立数据库Dis Ge NET数据库进行AHRR的基因-疾病关联分析结果高度吻合。以上结果说明高表达AHRR对促癌和促炎有一定的作用。最后,通过招募的393例食管癌受试者评估吸烟与非吸烟人群血浆中TRP通路代谢物代谢水平的差异,以及TRP通路代谢物与食管癌进展分期之间的相关性。结果显示,吸烟与否导致了食管癌人群血浆中犬尿氨酸（Kynurenine,KYN）、黄尿酸（Xanthurenic acid,XA）和XA/KYN的代谢水平差异,它们均归属于TRP代谢的下游KP代谢通路,在吸烟人群中有较高的暴露量,且与免疫抑制相关。吸烟可作为独立的预测因子与食管癌的进展分期相关。综上,本研究通过三部分阐明了吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱这一科学问题。与此同时,发现了AHRR cg位点和TRP通路代谢物水平与临床终点事件的相关性。这为吸烟促进了食管癌的发生和发展提供了新角度的说明,对肿瘤的免疫逃逸现象和挖掘潜在预测生物标志物具有一定的参考价值。对肿瘤的鉴别诊断、病情监测等方面,有重要临床价值。除此之外,以危险因素——吸烟实现食管癌的早期预警,对于改善食管癌治疗干预时间晚,低生存期具有重要的临床意义。

周尧红^[5]（2021）在《培正散结通膈汤联合化疗治疗中晚期食管癌临床疗效的Meta分析与网络药理学研究》文中进行了进一步梳理目的:1系统评价培正散结通膈汤联合化疗治疗中晚期食管癌的临床疗效,根据结果为临床上应用培正散结通膈汤治疗中晚期食管癌提供循证医学证据。2基于网络药理学和分子对接探讨丹参治疗食管癌的有效活性成分及其潜在机制。方法:（一）Meta分析全面检索各大数据库,收集从建库至2020年12月31日关于培正散结通膈汤联合化疗与单纯化疗比较对中晚期食管癌患者临床疗效影响的随机对照试验,根据纳排标准对搜索的文献进行删选,对文献进行质量评价,并采用Revman5.3统计软件对纳入文献中的相关结局指标进行meta分析。（二）网络药理学研究利用TCMSP平台搜集丹参中的化合物,筛选其活性成分和潜在靶标,在Cytoscape3.7.2软件中对丹参化合物-靶点网络进行构建,通过Gene Cards数据库、CTD、OMIM数据库获取食管癌的靶点,用Draw Ven Diagram平台,将丹参和食管癌的靶点进行交集,String平台构建蛋白互作（protein-protein interaction,PPI）网络,通过DAVID数据库对交集的靶点进行了GO功能富集分析和KEGG通路富集分析,应用Auto Dock软件进行分子对接,根据得到的binding energy的值,证实丹参对中晚期食管癌的疗效。结果:（一）Meta分析按检索策略总共检索出13篇符合纳入标准的文献,共有1049例食管癌患者,对照组517例,实验组532例。纳入文献质量评价运用Cochrane系统评价员手册。Meta分析结果:总有效率RR=1.34,95%CI[1.17,1.54],P<0.0001;白细胞减少发生率RR=0.54,95%CI[0.42,0.68],P<0.00001;红细胞减少发生率RR=0.45,95%CI[0.32,0.63],P<0.00001;血小板减少发生率RR=0.46,95%CI[0.35,0.60],P<0.00001;骨髓抑制发生率RR=0.50,95%CI[0.41,0.61],P<0.00001;吞咽困难缓解率RR=1.48,95%CI[1.16,1.90],P=0.002;恶心呕吐发生率RR=0.46,95%CI[0.36,0.60],P<0.00001;便秘发生率RR=0.37,95%CI[0.28,0.48],P<0.00001;神经感觉障碍发生率RR=0.46,95%CI[0.35,0.59],P<0.00001;所得结果差异均具有统计学意义。肝功能异常发生率RR=0.99,95%CI[0.52,1.90],P=0.98;肾功能异常发生率RR=1.08,95%CI[0.49,2.36],P=0.85;以上两项结局指标差异无统计学意义。（二）网络药理学研究共获得丹参的65个活性成分,对应172个靶点和6088个食管癌相关的靶点,GO显示445个生物过程、57个细胞成分和92个分子功能,KEGG通路富集获得101条信号通路。分子对接结果中表明TP53的结合能最小,与丹参有较好的结合性。结论:（一）Meta分析培正散结通膈汤联合化疗治疗中晚期食管癌较单纯使用化疗可明显提高总有效率,明显降低血常规三系减少、骨髓抑制、恶心呕吐、便秘及神经感觉障碍的发生率,可有效缓解吞咽困难,但是在肝肾功能异常方面实验组较对照组未见明显差异。（二）网络药理学研究丹参治疗食管癌的主要靶点是AKT1、TP53、VEGFA、IL6、MYC、MAPK1、FOS,通过一氧化氮生物合成过程的正调控、细胞对缺氧的反应等治疗食管癌,关键的通路可能是PI3K-Akt信号通路,TP53靶点与丹参有较好的结合性,其在食管癌的整个治疗过程中起着重要的作用。

杨鸣^[6]（2021）在《中药注射剂干预恶性肿瘤循证评价及与化疗药相互作用的评价方法》文中研究说明研究背景恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病、多发病,造成巨大疾病负担。尽管现有治疗手段取得了一定疗效,但仍不能解决所有临床问题。中药注射剂在恶性肿瘤治疗中应用广泛。随着公立医院改革的推进,一系列加强辅助用药管理和国家医保药品目录动态调整的通知出台。由于药品说明书对临床定位不清,循证证据不足,中药注射剂的市场份额迅速下降,亟需精准的循证证据支撑中药注射剂在临床治疗或辅助治疗恶性肿瘤。在中西医并重的政策下,中西药联合应用是恶性肿瘤治疗领域最普遍的现状,中药注射剂常与化疗药联合应用以“增效减毒”。然而对于“增效减毒”的本质仍需要药物相互作用临床研究进一步深入探讨。目前药物相互作用研究较少,可能与欠缺方法学指导有关,亟待对相关方法学要点和框架进行探索研究。目的明确用于恶性肿瘤治疗的中药注射剂的临床定位,以艾迪注射液为例,为临床实践提供全面的系统评价与meta分析证据。在掌握草药-药物相互作用临床研究方法基础上,初步建立中药注射剂与化疗药相互作用临床评价的方法学框架和要点,为相关研究提供方法学参考。方法研究一:中药注射剂干预恶性肿瘤临床研究的循证评价在深入了解辅助用药、医保目录调整等政策背景的基础上,检索国家药监局网站、药智网、米内网等数据库,梳理历年国家《基本药物目录》和《医保目录》,调研用于恶性肿瘤的中药注射剂品种;以2019年版国家《医保目录》中抗肿瘤/辅助治疗肿瘤的10种中药注射剂为研究对象,检索中国知网、万方数据库、重庆维普数据库、中国生物医学文献服务系统、Web of Science、PubMed和Embase数据库中以上各类中药注射剂的随机对照试验（RCT）和系统评价与meta分析,检索时间2020年12月。排除题目摘要明显不符合的研究后进行文献计量分析;以中国知网的检索题录为资料,通过Citespace和VOSviewer软件进行可视化分析及呈现;归纳受试人群病种、分期、中医证候、联合用药、对照和结局,以证据图谱展示,明确治疗或辅助治疗作用。研究二:艾迪注射液治疗/辅助治疗恶性肿瘤随机对照试验系统评价的证据综合系统检索截至2020年12月发表的中药艾迪注射液治疗或辅助治疗恶性肿瘤的系统评价与meta分析。研究人员两两一组独立筛选并提取资料,根据系统评价方法学质量评价工具AMSTAR2和系统评价和meta分析优先报告条目:PRISMA声明评价纳入研究的方法学质量和报告完整性。归纳纳入研究基本特征,对生存率和肿瘤缓解、生活质量、恶性积液、放化疗副作用、免疫功能等结局进行分类综合。研究三:草药（中药）-药物相互作用评价方法的初步研究本研究通过概括性评价,系统收集了近10年PubMed收录的草药-药物相互作用临床研究的评价方法,提炼其方法学要点,参考各国药物相互作用临床评价指南和相关指导原则、国际临床试验质量与报告规范,结合当前中药注射剂与化疗联合应用的临床实际现状,初步形成中药注射剂与化疗药相互作用临床评价方法框架和方法要点,提出中药注射剂与化疗药相互作用临床研究的方法学质量和报告规范建议清单。结果研究一:中药注射剂干预恶性肿瘤临床研究的循证评价共发现30种曾经或当前应用于恶性肿瘤治疗或辅助治疗的中药注射剂,其中2019版国家《医保目录》包含10个品种。用于恶性肿瘤治疗的各类中药注射剂品种的随机对照试验（RCT）和系统评价自2000年后发表数量显着增加,发表高峰在2014-2016年。各品种纳入研究的关键词中均包含“化疗”,VOSviewer关键词共现可视化图谱显示中药注射剂常与化疗联合应用,用于非小细胞肺癌、原发性肝癌、结直肠癌等病种,以及恶性积液、癌痛、癌性疲乏等肿瘤相关症状体征,文献报告具有提高患者生活质量、免疫功能和减轻放化疗副作用的效应。证据图谱共纳入366项RCT和48项系统评价,217项（59.3%）RCT的干预措施包含复方苦参、参芪扶正和艾迪注射液,118项（32.2%）RCT的研究疾病为肺癌（118,32.2%）,其次是结直肠癌（39,10.7%）和胃癌（39,10.7%）。355 项（97.0%）RCT 和所有系统评价都评价的是中药注射剂的加载作用。结局证据图谱显示RCT使用较多的结局包括肿瘤近期疗效指标、生活质量、免疫功能和骨髓抑制。仅艾迪和华蟾素注射液分别有2项RCT在生存期相关的结局中报告了一致的获益。与医保规定相比,证据明显不足的有华蟾素注射液治疗吞咽困难、猪苓多糖注射液辅助治疗恶性肿瘤;与药品说明书相比,缺少相应证型临床证据的是参芪扶正注射液、康莱特注射液和注射用黄芪多糖。研究二:艾迪注射液治疗/辅助治疗恶性肿瘤随机对照试验系统评价的证据综合本研究共纳入了 52项艾迪注射液用于恶性肿瘤治疗的系统评价。结果表明,肺癌（20,38.5%）、肝癌（10,19.2%）和结直肠癌（7,13.5%）是研究最多的肿瘤类型。14项（26.9%）纳入的RCT受试者为中晚期肿瘤患者。除1项研究之外,其余纳入的系统评价均使用艾迪注射液作为放化疗的加载疗法应用,对比单纯标准治疗（放化疗）,显示出对生存率、客观缓解率和疾病控制率的明显获益。此外,联合疗法还可以改善生活质量,减少放化疗带来的副作用。然而,仅2项（3.8%）系统评价采用AMSTAR2工具评价的结果为低质量证据,其余为极低质量证据,没有研究完整报告了全部27项条目,9项（17.3%）英文发表的系统评价研究报告了 25-26项。研究三:草药（中药）-药物相互作用评价方法的初步研究在概括性评价中纳入了近10年发表的20项草药-药物相互作用的前瞻性临床研究。纳入的研究分别为平行组随机对照试验（3,15%）、交叉试验（6,30%）、单臂试验（8,40%）等,涉及心血管疾病（7,35%）、传染性疾病（2,10%）和恶性肿瘤（2,10%）等。研究的草药包括多种草药来源（6,30%）和单一草药提取物（14,70%）,联合应用药物为药物代谢酶底物、鸡尾酒药物或在临床实践中与草药干预同时使用的药物。许多研究选择药代动力学结局作为测量终点,而其他研究则使用药效学结局。研究中使用了不同的提高依从性的策略。其他方法学要点包括:草药质量控制（9,45%）,受试者体格检查（16,80%）,受试者服用的药物、饮食摄入以及饮酒和吸烟习惯限制（18,90%）等。目前未发现中药注射剂-化疗药相互作用临床评价的方法学研究,借鉴现有研究证据、指南和质量评价与报告规范,本研究创新地提出了 4点中药注射剂与化疗药相互作用临床评价的前期研究工作基础建议,比较了不同研究设计应用于中药注射剂与化疗相互作用临床评价的优缺点,细化了研究人群特征和样本量计算方法,分别归纳了中药注射剂与指示药物、中药注射剂与化疗药联合应用的相互作用临床评价方法,提供结局指标选择与测量的建议。最终初步形成中药注射剂与化疗药相互作用评价相关研究的质量评价建议和报告规范建议。结论用于恶性肿瘤治疗的中药注射剂品种繁多,中药注射剂多与化疗联合应用,在肺癌、结直肠癌和胃癌等病种研究较多,对近期疗效指标、免疫功能和骨髓抑制有较一致的改善作用。《医保目录》中的各品种循证证据、说明书适应症和医保规定之间存在一定证据缺口。艾迪注射液可能对肺癌和肝癌生存期有获益,对大部分肿瘤生活质量和放化疗副作用有改善作用。但方法学质量和报告质量均较低,限制了对艾迪注射液证据的解释和基于证据的应用。需要针对更有临床价值的原发性肝癌和肺癌进行高质量的随机对照试验,补充系统评价的原始研究证据。单臂前后对照研究和随机交叉试验是最常使用的草药-药物相互作用临床评价方法,在未来的草药-药物相互作用研究中应增加对方法学细节的描述。本研究初步梳理完成了中药注射剂与化疗药相互作用临床评价的方法学要点,提出了中药注射剂与化疗药相互作用临床评价报告建议清单和质量评价建议清单,为未来相关临床研究提供了方法学支持。

张国超^[7]（2021）在《食管鳞癌不同新辅助治疗模式对比及lncRNA分子模型在新辅助放化疗疗效预测中的价值研究》文中认为背景:我国食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）具有发病率高,死亡率高的特点,大部分患者确诊时已属中晚期,预后极差。新辅助治疗联合手术已成为局部进展期ESCC的标准治疗模式。然而,新辅助治疗的最佳方案尚存在争议。目的:为了比较新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT）和新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy,NCT）治疗ESCC在围手术期结果、术后病理缓解情况和长期生存结局等方面的差异,从而为ESCC制定新辅助治疗最佳方案提供依据。方法:回顾性收集2001-2018年间在国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院接受NCRT或NCT联合食管切除术的ESCC患者资料。比较NCRT组和NCT组的基本临床特征、病理缓解程度、手术治疗情况、围手术期死亡率、并发症发生率以及总生存时间（overall survival,OS）、无复发生存时间（relapse-free survival,RFS）。采用Cox 比例风险模型、亚组分析和倾向性评分匹配（propensity scorematching,PSM）分析减少由于潜在的混杂导致的偏倚。结果:研究共筛选出344例符合条件的ESCC患者,其中NCRT组207例,NCT组137例。经过PSM分析共匹配出186例患者（每组各93例）。在术后病理缓解程度上,NCRT组的完全病理缓解（complete pathologic response,pCR）率明显高于NCT组（PSM 前:33.3%vs.5.8%,P<0.001;PSM 后:37.6%vs.5.4%,P<0.001）。在围手术期治疗结果方面,两组患者匹配前后的30天或90天死亡率相当,但NCRT组术后住院时间明显延长（PSM前:P<0.001,PSM后:P=0.012）,术后并发症发生率明显增加（PSM前:P<0.001,PSM后:P=0.026）,尤其是术后吻合口瘘的发生（PSM前:P=0.001,PSM后:P=0.013）。匹配前两组之间的5年OS或5年RFS均无统计学差异（OS:P=0.369;RFS:P=0.527）,但匹配后NCRT组具有生存获益趋势[OS:76.9%vs.59.3%,风险比（hazardratio,HR）1.59,95%置信区间（confidence interval,CI）0.90-2.82;P=0.110;RFS:58.6%vs.50.4%,HR1.72;95%CI 0.98-3.02,P=0.059]。多因素分析显示,无论匹配前还是匹配后,新辅助治疗后病理T分期（ypT）和新辅助治疗后病理N分期（ypN）都是影响患者OS的独立危险因素（P<0.05）。结论:与NCT相比,接受NCRT的ESCC患者具有更高的术后并发症发生率。尽管NCRT组患者获得更高的pCR率,但两组患者在生存获益方面无明显差异。未来仍需要更多前瞻性随机临床试验进一步比较新辅助化疗和新辅助放化疗在ESCC中的治疗效果。背景与目的:新辅助放化疗联合手术已经成为局部中晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous carcinomacell,ESCC）的标准治疗模式,但患者接受新辅助放化疗后的完全病理缓解（complete pathologic response,pCR）率不足50%。而目前的策略还不足以预测ESCC患者新辅助治疗前的病理缓解情况。在本研究中,我们的目标是通过对来自中国多中心的食管癌人群进行分析,开发一种新的长链非编码RNA（long non-coding RNA,lncRNA）分子模型,用于预测ESCC患者接受新辅助放化疗pCR和生存结果。方法:首先对广州队列中28例治疗前内镜活检的肿瘤组织测序结果进行差异表达分析,并采用实时定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR）的方法在北京队列发现组的30例治疗前内镜活检的肿瘤组织进行验证,筛选出pCR组与非pCR组差异表达的lncRNAs分子。然后对北京队列训练组中67例样本进行 Fisher 线性判别分析（Fisher’s linear discriminant analysis,FLDA）,建立预测模型。再用一个北京队列内部验证组和来自郑州、安阳的外部验证队列来验证模型预测的准确性。同时,评估该模型对患者预后判断的预测价值。结果:从广州队列中筛选出12个差异表达的lncRNA分子,并在北京队列发现组中进一步验证,筛选出6个差异表达的lncRNA分子。最终通过北京队列训练组筛选出3个差异表达的lncRNA分子,建立了一个基于3个lncRNA分子（SCAT1、PRKAG2-AS1和FLG-AS1）的预测模型。在北京队列训练组中该模型受试者工作特征曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.952,并在北京队列内部验证组和外部验证队列中得到了很好的验证,其AUC值分别为0.856和0.817。此外,风险预测的判别式得分是获得pCR的唯一独立预测因子。判别式得分越高的患者总生存期和无复发生存期明显延长（P<0.05）。结论:我们开发了首个可用于预测ESCC患者接受新辅助放化疗pCR和预后的lncRNA分子模型,该模型具有较高的应用价值,并在多中心ESCC队列中得到进一步验证。

吴忠冰^[8]（2021）在《基于“甘润濡养”法探讨启膈方在食管癌发生和转移中的作用》文中提出食管癌（Esophageal Cancer,EC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其5年生存率长期低于20%。食管癌的高度侵袭性与转移往往与预后不良相关。根据病理类型分类:欧美等发达国家主要病理类型为食管腺癌,但是包括中国华北地区在内的“食管癌亚洲地带”主要的病理类型为食管鳞状细胞癌。尽管手术、放化疗、靶向治疗不断进步,但是仍不能很好地解决食管癌术后复发或转移的问题,严重影响了食管癌患者的生活质量与生存时间。中医药具有多成分、多靶点、系统调控的特点,这对于转移性食管癌的治疗有重要意义。本团队通过查阅古籍和临床经验总结,提出食管癌的核心病机为“胃脘干槁”,据此确定“甘润濡养”的治疗法则。启膈方（Qigefang,QGF）是李晶教授根据多年临床经验,并结合清代名医程钟龄所着《医学心悟》中启膈散,加减化裁创制而成,是现在广泛用于食管癌治疗的中草药复合物。在大量的临床应用中发现QGF对延缓食管癌术后复发和转移效果显着,并且极少出现明显不良反应。本研究第一部分通过4NQO诱导C57小鼠构建原位食管癌发生和发展的模型,分析启膈方在小鼠食管癌发生、发展及预后中的作用;第二部分人源食管癌细胞KYSE150通过尾静脉注射于裸鼠体内,构建小鼠食管癌肺转移模型,并探讨启膈方对食管癌细胞迁移、侵袭和运动能力的影响以及启膈方对裸鼠食管癌肺转移瘤生长情况的影响;第三部分鼠源前胃癌细胞MFC通过皮下注射于615小鼠,构建小鼠皮下移植瘤肺转移模型,探讨启膈方在食管癌细胞脱离肿瘤灶,突破基底膜,进入血液循环,定植于肺部的转移过程中的作用。我们的研究为食管癌的治疗提供了新的思路,以及为进一步的药物研发与应用提供依据。第一部分 启膈方对4NQO诱导C57小鼠食管癌发生、发展的影响目的:探讨QGF对4NQO诱导C57小鼠食管癌发生、发展的作用,以及Gas6、Axl蛋白在食管癌发生、发展过程的作用。方法:通过诱癌剂4NQO诱导C57小鼠食管癌发生和发展,将所有实验小鼠随机分为空白对照组、单纯4NQO诱癌组和4NQO/QGF组,对照组第1-32周给予饮用水;4NQO诱癌组在1-16周给予浓度为0.1mg/ml的4NQO溶液,16-32周给予饮用水;4NQO/QGF组在1-16周给予4NQO溶液同时加入QGF溶液（浓度3913mg/kg/只/天）,16-32周继续给予QGF溶液,实验总共持续32周。通过肉眼观察分析小鼠食管大体改变、H&E染色检测小鼠食管病理情况,计算小鼠食管癌发生率,并分析小鼠食管病理改变的进展规律;免疫组织化学法检测小鼠食管组织Ki67、MMP-9、Gas6、Axl蛋白表达;Kaplan-Meier生存曲线分析小鼠生存率。结果:1.随着诱癌时间延长,小鼠食管逐渐增粗,表面凹凸不平,出现大小不等小结节。2.H&E检测小鼠食管病理改变,主要病理类型包括轻度异型增生、重度异型增生、鳞状细胞癌。QGF将小鼠食管癌的发生率从50%降低到25.9%（P<0.01）,并将重度异型增生和食管癌的合并发生率从78.1%降低到64.9%（P<0.01）。3.随着小鼠食管组织病理改变恶性程度增加,Ki67和MMP-9蛋白的表达也相应增加（P<0.001）,Gas6和Axl在小鼠食管病理改变中展现出同样趋势（P<0.001）,且Ki67、MMP-9、Gas6、Axl表达与病理恶性程度呈正相关。4.Kaplan-Meier生存曲线表明,4NQO/QGF组小鼠与单纯4NQO诱导组相比,小鼠生存率明显提高（P<0.05）。小结:1.QGF能够延缓4NQO诱导小鼠食管癌发生和发展进程,降低重度异型增生与食管癌发生率。2.Gas6和Axl在小鼠食管癌形成过程中进行性增高,Gas6和Axl可能与小鼠食管肿瘤发生、发展相关。3.QGF能够提高4NQO诱导小鼠的生存率。4.QGF可能通过调节Gas6和Axl蛋白抑制4NQO诱导小鼠食管癌发生与发展,并提高小鼠的生存率。第二部分 启膈方抑制食管癌细胞KYSE150迁移与侵袭以及肺转移的研究目的:通过体外和体内实验,探讨QGF对食管癌细胞KYSE150迁移、侵袭和运动的作用;探讨QGF对裸鼠食管癌细胞肺转移的影响,以及对Gas6、Axl及相关蛋白的调控作用。方法:通过CCK-8实验分析KYSE150细胞存活率;通过划痕实验、活细胞工作站、侵袭实验分析细胞的迁移和侵袭能力;通过免疫荧光染色和免疫印迹检测Gas6、Axl、NF-κB、MMP-9在食管癌细胞的定位及表达,进一步探讨QGF通过调控Gas6/Axl在食管细胞迁移、运动与侵袭中的作用。通过小动物活体成像观察小鼠食管癌肺转移瘤荧光强度,大体观察及H&E染色观察小鼠肺转移瘤数目及面积,免疫印迹检测肺转移瘤Gas6、Axl、NF-κB、MMP-9蛋白表达。结果:1.CCk-8实验,QGF处理KYSE150细胞24 h后,结果显示,400μg/ml呈现出细胞毒性作用,当浓度低于200μg/ml时,细胞存活率未受到明显抑制;进而用QGF（200μg/ml）培养KYSE150细胞48h,结果显示,24h内细胞增殖未受到明显抑制。2.QGF干预KYSE150细胞24小时,与对照组相比,划痕实验结果显示:QGF处理明显抑制了细胞向空白划痕区域的迁移速度（P<0.01）;活细胞工作站实验结果显示,QGF干预的KYSE150细胞移动速度显着降低（P<0.01）,KYSE150细胞有效移动距离显着缩短（P<0.01）;侵袭实验结果显示,QGF干预的细胞穿过Transwell小室的数量明显减少（P<0.01）。3.免疫荧光法与免疫印迹实验结果显示:与对照组相比,QGF（200μg/ml）干预后KYSE150细胞的Gas6和Axl表达位置未见明显变化,但相对应位置荧光强度降低,Gas6和Axl蛋白的表达水平显着降低（P<0.01）。4.免疫荧光法与免疫印迹实验结果显示:与对照组相比,QGF（200μg/ml）干预后KYSE150细胞的P-NF-κB和MMP-9表达位置未见明显变化,但相对应位置荧光强度降低。P-NF-κB和MMP-9的蛋白表达水平显着降低（P<0.01）。5.小动物活体成像观察肺转移瘤荧光强度和面积。第8周（8/12）只小鼠肺部出现明显荧光信号,第10周QGF组与对照组小鼠肺部全部出现明显荧光信号,可见QGF组荧光强度低于control组（P<0.05）,第12周成像时可见启膈方组荧光强度显着低于control组（P<0.01）。6.肉眼观察小鼠肺组织,发现实验组裸鼠的结节数目明显少于对照组（P<0.05）。肺组织H&E染色结果显示:检测肿瘤区域占肺组织的面积,发现实验组肺结节面积明显少于对照组（P<0.05）。7.免疫印迹检测结果显示:与对照组相比,QGF可下调小鼠肺转移瘤中Gas6、Axl、P-NF-κB、MMP-9蛋白的表达（P<0.05）。小结:1.QGF抑制食管癌细胞KYSE150的迁移和侵袭。2.在食管癌细胞KYSE150中Gas6和Axl高表达,QGF通过调控Gas6和Axl及下游蛋白表达,从而抑制食管癌细胞的迁移和侵袭。3.QGF抑制裸鼠食管癌细胞KYSE150肺转移瘤生长。4.QGF可能通过调控Gas6和Axl及下游蛋白表达,从而抑制食管癌细胞KYSE150裸鼠肺转移瘤生长。第三部分 启膈方抑制615小鼠皮下移植瘤肺转移的研究目的:观察QGF对615小鼠皮下移植瘤细胞肺转移的影响,以及QGF对肿瘤组织中Gas6、Axl、NF-κB、MMP-9蛋白表达的抑制作用。方法:鼠源前胃癌细胞株MFC皮下注射建立615小鼠皮下移植瘤模型。将接种成功小鼠随机分为生理盐水组和QGF组,分别给予生理盐水和QGF溶液灌胃。每3日测量皮下移植瘤体积和肿瘤重量;通过H&E及免疫组化染色检测皮下移植瘤病理及MMP-9表达;免疫印迹检测小鼠皮下移植瘤中Gas6、Axl及相关蛋白表达情况;大体观察及H&E染色检测皮下移植瘤肺转移情况。结果:1.测量小鼠皮下移植瘤体积与体重,结果显示:QGF组小鼠肿瘤体积及体重与对照组相比无明显差异（P>0.05）。2.免疫组化实验结果显示:MMP-9表达阳性的细胞显示出明显的细胞质染色,QGF能显着降低小鼠皮下移植瘤中MMP-9蛋白表达水平（P<0.01）。3.免疫印迹实验果显示:QGF组小鼠肺转移瘤中Gas6、Axl、P-NF-κB和MMP-9蛋白表达水平明显低于对照组（P<0.05）或（P<0.01）。4.肉眼观察小鼠肺组织,结果显示:实验组小鼠的肺转移结节数目明显少于对照组（P<0.01）。肺组织H&E染色,分析肺部转移瘤区域面积,结果显示:实验组转移瘤区域所占面积明显少于对照组（P<0.05）。小结:1.QGF通过抑制前胃癌细胞MFC脱离肿瘤病灶,减少肺转移的发生。2.QGF可能通过调节Gas6、Axl蛋白表达抑制细胞外基质降解从而抑制前胃癌细胞MFC侵袭和转移。结论:1.Gas6和Axl在4NQO诱导小鼠食管癌进程中的表达及活性显着增加,并且Gas6和Axl的表达与肿瘤标志物Ki67、MMP-9值呈正相关性。2.QGF可能调控Gas6与Axl抑制小鼠食管癌的发生与发展并且能够提高4NQO诱导小鼠的生存率。3.QGF通过调控Gas6、Axl及相关蛋白影响食管癌细胞KYSE150迁移、侵袭和运动。并抑制裸鼠中食管癌细胞肺转移瘤的进展4.QGF通过调控Gas6、Axl及相关蛋白抑制裸鼠中食管癌肺转移瘤的生长。5.QGF能够调控Gas6、Axl及相关蛋白,抑制615小鼠皮下移植瘤中癌细胞脱离原发灶,抑制肺转移。6.Gas6和Axl很可能是食管癌治疗的联合作用靶点,QGF通过调控Gas6、Axl抑制食管癌侵袭和转移,为食管癌的治疗提供新思路。

马晓丽^[9]（2021）在《ILK对食管鳞癌恶性表型的影响及其功能研究》文中认为目的:本研究目的是探讨整合素连接激酶（ILK）基因对食管癌细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响,研究其在食管癌中功能,为食管癌的精准诊疗奠定理论基础和临床参考。方法:1)采用meta分析评价ILK在消化系统肿瘤组织中的表达,及与消化系统肿瘤临床表型及预后间的相关性;2)筛选ILK高表达的人食管鳞癌细胞系,建立ILK慢病毒干扰序列。将ILK慢病毒干扰序列转染食管鳞癌细胞系TE-1和KYSE-150,用q RT-PCR检测干扰载体转染后ILK的表达。在细胞水平上,利用MTT增殖、克隆检测、流式细胞仪凋亡检测、Transwell小室侵袭及划痕愈合等技术,研究ILK基因消减对食管鳞癌细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响;3)建立ILK慢病毒干扰载体,转染KYSE-150细胞。在裸鼠皮下分别接种sh ILK及对照细胞株,建立KYSE-150细胞裸鼠皮下移植瘤模型,通过观察肿瘤生长,测量肿瘤大小和体积。在动物水平上,研究ILK基因消减对食管鳞癌细胞生长的影响。基于RNA-seq技术筛选食管癌的差异表达基因,通过GO功能富集和KEGG通路分析预测其可能的发病机制,筛选可能参与食管癌发生发展的关键调控基因及相关信号通路。结果:第一部分:meta分析结果显示ILK在消化系统肿瘤组中高表达,ILK表达与肿瘤分化程度、TNM分期、淋巴结转移、肿瘤浸润程度及生存预后呈相关性,与年龄及性别无明显相关性。第二部分:在体外ESCC细胞水平,沉默ILK基因后,可显着抑制TE-1、KYSE-150细胞增殖和集落形成,促进TE-1、KYSE-150细胞凋亡。ILK基因消减后,TE-1、KYSE-150细胞侵袭及迁移能力明显减弱。第三部分:裸鼠移植瘤动物模型结果发现,ILK干扰组裸鼠肿瘤生长缓慢,相比较于对照组,肿瘤的重量及体积均偏小,ILK基因消减后影响了裸鼠成瘤的能力。基于RNA-seq技术,ILK基因干扰后挖掘到5540个食管癌差异表达基因,其中上调基因为2839个,下调基因为2601个。上调的基因有SOD2、IRF6、PER1、PHLDB2、TNFAIP3等,下调的基因有RPL21、HYOU1、WARS、SUPT16H、DHCR24等。可能参与TNF信号通路、AMPK信号通路、Fox O信号通路、P53信号通路、NF-k B信号通路等。结论:ILK在消化系统肿瘤中高表达,与肿瘤分化程度、TNM分期、淋巴结转移、肿瘤浸润程度及生存预后呈相关性,与年龄及性别无明显相关性。ILK基因消减抑制ESCC细胞增殖、克隆形成、侵袭及转移,促进细胞凋亡。体内致瘤研究证实,ILK基因消减会阻碍KYSE-150移植瘤的生长。基于RNA-seq技术筛选出食管癌的差异表达基因,通过GO功能富集和KEGG通路分析预测差异表达基因,可能相关的信号传导通路。

刘怡^[10]（2021）在《质子、碳离子及TOMO治疗食管癌的单组率Meta分析》文中研究表明目的:以系统评价和Meta分析的方式探讨质子（Proton）、碳离子（Carbon ion）以及断层螺旋放疗（TOMO）三种治疗方式在食管癌治疗中的有效性及安全性。方法:使用主题词+自由词的方式制定检索策略并对Pub Med、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网、万方等数据库进行检索,筛选对食管癌患者进行质子或碳离子或TOMO治疗的研究,同时对有关研究中的参考文献进行检索。检索时间设置为建库至2020年12月31日。两名专业人员严格遵守纳入与排除标准独立进行文献的筛选、研究的一般特征和患者生存结局等所需资料数据的提取,对归纳完成的数据使用Stata 12.0软件进行单组率Meta分析,即对患者的总生存率、局部控制率、无复发生存率、完全缓解率等指标及其95%置信区间作为效应量进行合并分析,对不良反应进行描述性分析。研究质量评价使用非随机对照试验方法学评价指标（Methodological index for non-randomized studies,MINORS）,共包含了12项条目,前8条主要是针对非对照试验,后4个条目用来评估对照研究,根据标准得出评分,其中0分是未报道,报道但不够详细为1分,进行了足够详细的报道为2分。通过改良的Jadad量表对纳入的前瞻性随机对照试验进行方法学质量的评估与分级。结果:本研究纳入了20篇研究,包括14项质子、4项TOMO、2项碳离子治疗食管癌相关研究,Meta分析后的结果显示,三种方式治疗后食管癌患者的生存率、局部控制率、无进展生存率等相关结局指标均得到可观的结果,同时严重不良事件（>3级）的发生率均小于常规放疗。结论:这三种治疗方式可能会使食管癌患者的生存率、局部控制率、无进展生存率及完全缓解率得到提升,并在减轻不良反应、提高生存质量方面有一定的优势。

二、食管癌治疗的最新进展（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、食管癌治疗的最新进展（论文提纲范文）

（1）基于整合大数据的复方苦参注射液治疗胃癌与食管癌上市后评价研究（论文提纲范文）

（2）基于seer数据库的非手术Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者治疗模式对比及预后分析（论文提纲范文）

（3）基于机器学习整合多维组学数据指导食管癌精准放疗的应用基础研究（论文提纲范文）

（4）吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱的研究（论文提纲范文）

（5）培正散结通膈汤联合化疗治疗中晚期食管癌临床疗效的Meta分析与网络药理学研究（论文提纲范文）

（6）中药注射剂干预恶性肿瘤循证评价及与化疗药相互作用的评价方法（论文提纲范文）

（7）食管鳞癌不同新辅助治疗模式对比及lncRNA分子模型在新辅助放化疗疗效预测中的价值研究（论文提纲范文）

（8）基于“甘润濡养”法探讨启膈方在食管癌发生和转移中的作用（论文提纲范文）

（9）ILK对食管鳞癌恶性表型的影响及其功能研究（论文提纲范文）

（10）质子、碳离子及TOMO治疗食管癌的单组率Meta分析（论文提纲范文）

四、食管癌治疗的最新进展（论文参考文献）

• [1]基于整合大数据的复方苦参注射液治疗胃癌与食管癌上市后评价研究[D]. 周唯. 北京中医药大学, 2021(02)
• [2]基于seer数据库的非手术Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者治疗模式对比及预后分析[D]. 李家鑫. 山东大学, 2021(09)
• [3]基于机器学习整合多维组学数据指导食管癌精准放疗的应用基础研究[D]. 王璐. 山东大学, 2021(10)
• [4]吸烟通过AHRR介导的炎症致食管癌患者KP代谢紊乱的研究[D]. 陈爽. 汕头大学, 2021
• [5]培正散结通膈汤联合化疗治疗中晚期食管癌临床疗效的Meta分析与网络药理学研究[D]. 周尧红. 广西中医药大学, 2021(02)
• [6]中药注射剂干预恶性肿瘤循证评价及与化疗药相互作用的评价方法[D]. 杨鸣. 北京中医药大学, 2021(02)
• [7]食管鳞癌不同新辅助治疗模式对比及lncRNA分子模型在新辅助放化疗疗效预测中的价值研究[D]. 张国超. 北京协和医学院, 2021
• [8]基于“甘润濡养”法探讨启膈方在食管癌发生和转移中的作用[D]. 吴忠冰. 河北医科大学, 2021(02)
• [9]ILK对食管鳞癌恶性表型的影响及其功能研究[D]. 马晓丽. 新疆医科大学, 2021
• [10]质子、碳离子及TOMO治疗食管癌的单组率Meta分析[D]. 刘怡. 甘肃中医药大学, 2021(01)

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