一、组合化学在新药研究中的应用（论文文献综述）
刘晓蓉[1]（2020）在《微波组合化学在新药研究中的运用实践》文中提出微波组合化学基于现代组合化学发展基础之上的。新药筛选过程中组合化学有着非常重要的作用,微波组合化学与传统的组合化学方法相比较,它能够更加高效的推进新药筛选中化合物库的构建进程,并且在其应用过程中也出现了非常大的新的化学合成方式。基于此,文章就近些年微波组合化学方法在新药研究中的运用展开了分析与探讨,希望可以给同仁提供一些参考。
刘寅[2]（2016）在《组合化学在PFOS分子去除机制和先导物优化中的应用》文中研究表明组合化学更确切的称为组合科学,是将化学合成、计算机辅助、高通量筛选、大数据统计、模型建立与应用等多门学科有效结合的一门科学。它的平行合成、分析纯化和高通量筛选等技术已经得到了广泛的应用。纳米科技更是近期研究的热点,独特的尺寸效应赋予了纳米材料与常规材料不同的性能。将纳米材料与组合化学技术相结合,则可以加速纳米新材料的研发速度,缩短纳米催化剂的优化时间,快速的筛选和优化功能性纳米材料。本论文第一部分采用纳米组合化学的方法,以金纳米颗粒为基质,对其表面功能化修饰,深入探讨了PFOS分子的去除机制。并引入了一种新的F-F作用力,综合比较了它与传统的电荷作用力和疏水作用力在PFOS去除过程中所发挥的作用。论文第二部分阐述了组合化学对种治疗非小细胞肺癌先导化合物多药效参数的快速优化策略。展现了组合化学和高通量筛选的高效性,实用性等特点。环境的破坏与修复是目前社会可持续发展的重要制约因素。对现有的环境污染物进行彻底的清除是环境修复过程中重要的一环。联合国环境规划署在2009年对《持久性有机污染物名录》进行了重新修订,具有8个碳链长度的全氟类化合物PFOS/A被列为可持续性有机污染物。但是在此前,PFOS和其前驱物质已经生产了有半个世纪之久,已经有大量的PFOS进入环境乃至各种生物体内,且PFOS极其稳定,所以PFOS的污染问题一直在持续着。由于其稳定性和生物累积性,在全球很多自然的开放水域都检测出PFOS的存在。不光是在开放的水域中,在人的食物饮品甚至人体内也发现了PFOS的存在。PFOS在体内的累积会引起一些显着性的毒性包括：抑制免疫系,影响线粒体代谢,肝细胞和生殖细胞损伤,降低繁殖与生育能力,影响胎儿的晚期发育,改变基因表达,酶活性干扰,破坏细胞膜结构,改变甲状腺功能等等。由于PFOS极强的稳定性,常用的用来处理污染物的简单氧化还原和微生物降解等方法是不能有效的去除PFOS的。疾病的发生与治疗则是人类可持续发展的重要因素,其中对各种疾病治疗药物的先导物优化是关键步骤。先导化合物（Lead Compound）是一种从大量的候选化合物中经过特定的生物筛选,发现和选定的具备某种药物活性的新型化合物。其特点是：具备新颖的化学结构,能够进行衍生化并存在改变结构进一步发展的潜力,可被用作研究模型,并且经过一定的结构优化,可以开发出受专利保护的新药品种。新药研发中的第一步往往就是先导化合物的确定。先导化合物一旦被确定下来,就要进入下一步的优化阶段。优化先导化合物的主要步骤有：1)根据药物化学原理提升先导化合物的靶点专一性；提升先导化合物的生物可以利用性,同时优化药物动力性能；进行临床前药物试验。由于先导化合物的自身特点,在其被选择出来之后往往存在着某一或某些缺陷的,比如活性达不到成药要求,毒性较大导致副作用,靶点的选择性不好,药代动力学性质不理想等等。通过一系列的化学修饰对先导化合物进行改造,才能使其成为最终理想的药物。本论文共分为两个部分：第一部分为采用组合化学的方法设计合成一个功能化金纳米颗粒库,对PFOS分子去除机制进行研究,第二部分是采用组合化学方法对抗癌先导化合物噻唑烷酮的水溶性和抗癌活性进行优化第一部分功能化金纳米颗粒库对PFOS分子去除机制的研究由于PFOS对生态环境和生物的影响,其原位检测技术和痕量去除方法的开发势在必行。而为了实现这两项任务,我们需要深入探索PFOS分子与吸附剂分子之间相互作用的一些基本原理。本研究中,我们采用组合化学方法设计合成了一个功能化的金纳米颗粒库,以此作为一个研究PFOS分子与吸附剂分子之间作用力的平台。通过对两者的分子作用机制的了解可以有效的帮助设计具有原位分析功能的纳米探针和高吸附效率的可以用来除去痕量级别PFOS的纳米材料。为了实现这一目的我们首次引入了F-F作用力与静电作用相结合的方法来吸附去除PFOS分子。通过实验得出,F-F作用力在PFOS的去除过程中相比疏水作用,可以表现出更强的作用力。通过设计一个双配体修饰的金纳米颗粒,采用硫辛酸作为小分子与金纳米颗粒的连接剂,将两种不同功能的小分子配体修饰到金纳米颗粒的表面,其中一种是以氨基作为末端,在一定pH条件下氨基可以质子化带正电荷,在吸附过程中与PFOS分子的磺酸基负电端发生电荷作用力。另一种配体则是通过对氨基苯甲酸将全氟烷烃与硫辛酸连接,在吸附过程中主要与PFOS分子的全氟端发生F-F作用力。通过组合化学合成的方法得到了18种功能化的金纳米颗粒,分别进行了TEM、DLS、Zeta potential和表面配体上载量等一系列表征,确保功能化金纳米颗粒的有效合成。并对一定初始浓度的PFOS模拟废液进行吸附筛选实验,通过不同pH条件下的吸附筛选,得到金纳米颗粒表面小分子与PFOS分子吸附作用力的拆分模型,对电荷作用力、疏水作用力和F-F作用力三种作用力的大小进行分析得出,F-F作用是一种强于疏水作用的作用力,同时在一定的全氟烷烃链长度下,其作用力大小是电荷作用力的4倍。可以在PFOS的吸附过程中发挥重要作用。选取两种功能化的金纳米颗粒进行热力学和动力学吸附实验得出,PFOS在金纳米颗粒表面的吸附更符合Freundlich单分子吸附层模型,其相关系数大于0.95。动力学模型实验得出kelectro>kf-f>khydro,静电吸附力的发生速率远高于F-F作用力,而F-F作用力的速率常数是疏水作用力的3倍。该研究结果阐述了在吸附剂与PFOS分子作用过程中广泛存在的两种作用力：静电作用力和疏水作用力与本研究中首次引入的F-F作用力的大小比较,得出F-F作用力作为一种非共价作用力可以在PFOS的去除过程中产生较为稳定的吸附作用,有助于设计具有原位分析功能的纳米探针和高吸附效率的可以用来除去痕量级别PFOS的纳米材料第二部分抗癌先导化合物噻唑烷酮的水溶性和活性的优化由于其持续较低的存活率,肺癌仍然被公认为全球最有威胁的癌症之一。肺癌的治疗药物尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗药物的研发仍然是迫在眉睫。实验室先前报道过一系列噻唑烷酮类化合物可以靶向微管蛋白和热动蛋白来达到杀死肺癌细胞的作用。这些化合物对非小细胞肺癌细胞系（H460）和耐药性非小细胞肺癌细胞系（H460TaxR）表现出良好的抑制效应,其半数有效浓度（EC50）值在1μM左右,同时对人正常纤维细胞表现出较低的毒性（EC50>100μM）。然而这些化合物在水中的溶解度较低限制了其进一步的应用。溶解度是一个化合物是否可以成为候选药物的必要条件。溶解度较差的先导化合物不仅会在体外或体内实验中带来麻烦,还会成为该种先导化合物最终成药的负担。为了优化先导化合物,急需开发一种可以快速有效的对多药效参数进行优化的方法。本论文通过组合化学设计合成了一个可以对噻唑烷酮化合物水溶性和抗癌活性同时优化的化合物库。首先以噻唑烷酮环为母环的结构基础上,对原有的可变基团进行亲水性基团的替代,得到一个具有25种不同结构的化合物库,经过水溶性和抗癌活性的初步筛选发现,有3种化合物的水溶性得到了提升,但是由于改变了其活性基团,造成了抗癌活性的下降,而筛选得到的具有抗癌活性的7种化合物的水溶性没有得到提升。第二轮设计中,在原有化合物中寻找到一个新的可变修饰位点,合成得到10种化合物,经过水溶性和抗癌活性的筛选,发现该位点的甲基取代可以显着地提升化合物整体的水溶性,同时得到了3种具有抗癌活性的化合物,通过对两轮筛选中具有抗癌活性的10种化合物的药效团模拟得出,活性化合物共同特征为具有两个氢键受体区和三个疏水区域,与之前结论相吻合。同时对所得的活性化合物的抗癌活性进一步分析,根据浓度依赖实验得出其抗癌活性相比之前的化合物有了10倍的提升,同时其水溶性也得到了5倍的提升。最终通过两轮筛选得到一种化合物具有5倍的水溶性增加和10倍的抗癌活性增加,达到了对先导化合物水溶性和抗癌活性共同优化的目的。
谢飞博[3]（2011）在《Fragment-based Bcl-2抑制剂的分子设计、合成和抗癌活性研究》文中指出针对肿瘤特异性靶蛋白设计合成基于新的药理机制的小分子抗肿瘤药物已成为靶向抗肿瘤治疗的热点。小分子Bcl-2蛋白抑制剂是其中一类重要的靶向抗癌药。本论文首先通过构效关系分析（SAR）阐明了3-硫吗啉基-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈（S1）与Mcl-1/Bcl-2两个蛋白的结合模式。通过基于蛋白三维结构的计算机辅助模拟对接实验、衍生物构效关系研究、蛋白内源荧光实验和二维核磁共振实验（2D-NMR）,得出了S1作为双抑制剂的分子基础：第一,α氰基酰胺片段中的羰基,模拟Bim BH3肽段中天冬氨酸（D67）残基,分别与Mcl-1蛋白中的精氨酸残基（R263）和Bcl-2蛋白中的精氨酸残基（R146）形成氢键网络；第二,硫代吗啉环片段模拟BimBH3肽段的亮氨酸（L62）残基,占据Mcl-1/Bcl-2蛋白的p2疏水口袋。在此过程中,设计合成了两个nM级的Mcl-1/Bcl-2的双抑制剂3-（4-氨基苯巯基）-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈（B8）和3-（4-溴苯巯基）-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈（B9）。B8对Mcl-1/Bcl-2的ICso值分别达到5 nM和302 nM。相比S1的亲和力提高了7倍。在SAR的基础上,利用fragment-based方法,研究了Mcl-1蛋白抑制剂的分子优化路径,总结了hit-to-lead的路径特征,得到了蛋白质抑制剂优化公式ΔG=ΔG0+Vx×（HAC-HACo）（ΔGo和ΔG优化前后的结合自由能；Vx蛋白优化效率；HACo和HAC优化前后的重原子数）。首次得到不论hits的效率多高,Mcl-1蛋白优化效率都应该达到0.17kcal mol-1 per additional HAC这一结论。在此指导下,最终得到一个亲和力更强、水溶性更好的新的Mcl-1蛋白抑制剂（E,E）-2-（苯甲基氨基羰基）-3-苯乙烯基丙烯腈（4g,MW:288, CLogP:3.5,Ki:5nM）。4g对Mcl-1的亲和力（Ki=5 nM）与S1相比较提高了十倍,水溶性大约提高了100倍（37℃,水中的溶解度30mg/100mL）。化合物4g不仅具有绝对依赖Bcl-2通路诱导肿瘤细胞凋亡的特征,并且表现出高效抗癌的活性,能够在皮下荷肝癌细胞的模型小鼠体内达到56%的抑瘤率。
王俊菊,高木珍,杨晓伟[4]（2011）在《高新技术在兽药研发中的应用》文中认为新产品的研究开发是兽药企业规避风险、提高企业核心竞争力的有效途径之一。近年来,一些新的技术如组合化学、高通量筛选技术的出现,计算机和信息科学等的广泛应用,大大加快了新药的研发过程
钟武,肖军海,赵饮虹,李松[5]（2010）在《药物信息学在新药发现中的应用和研究进展》文中提出药物信息学是应用人类基因组计划产生的大量数据和全球分子生物学研究的结果,探讨发现药物的新靶点、新方法,促进药物研究进程的一门新的交叉学科,涉及生物信息学、化学信息学、计算化学、组合化学等多领域学科,并包括药物代谢动
曾国平,刘炜[6]（2009）在《组合化学及其应用》文中研究表明概述了组合化学的原理及组合化学在药物研制、催化剂领域、材料科学中的应用,并根据研究的现状与进展,提出了组合化学进一步应用研究的前景。
陈玉岩,刘刚[7]（2007）在《动态组合化学最新进展》文中提出动态组合化学是组合化学的一个新兴分支,在药物先导化合物的发现中有广阔的应用前景。在动态组合化学库中,利用靶标分子的诱导结合作用,通过可逆共价反应,能够选择性地筛选出与靶标分子存在强相互作用的优势化合物。本文按照动态组合化学方法简介、动态组合化学中的可逆共价化学、动态组合化学库的分类、动态组合化学库筛选方法的研究进展及动态组合化学在药物先导化合物发现过程中的应用等5个方面对动态组合化学进行了概述。
余伯阳[8]（2007）在《以生物组合化学技术发现新高效低毒天然药物先导化合物》文中进行了进一步梳理本文对“以生物组合化学技术发现新高效低毒天然药物先导化合物”研究的过程及所取得的初步成果进行了概述与分析,旨在为从天然复杂结构化合物出发,探索药物先导化合物的发现提供可借鉴的研究思路。
严则义[9]（2007）在《水相中“click”化学在多组分和不对称反应中的应用》文中提出“Click”化学是由Sharpless小组提出的一种模块化的方法，该方法只用在最实用和最可靠的化学转换中。其核心是开辟一整套以含杂原子链接单元C—X—C为基础的组合化学新方法，用少量简单可靠和高选择性的化学转变来获得更广泛的分子多样性，开创了快速、有效、甚至是100％可靠的、高选择性地制造各类新化合物的合成化学新领域。由于反应过程的高度可靠性、生成的产物有完全的区域选选择性、反应试剂与生理条件的相容性，Cu（I）催化的叠氮化合物和末端炔形成[1，2，3]-三唑的1，3-二偶极环加成是一种特别强有力的纽带反应。在药物开发方面，[1，2，3]-三唑产物不像传统的连接试剂，仅仅是被动的连接单元，而是通过氢键和二偶极相互作用，与生物靶点产生了联系。随着Cu（I）催化的炔基化合物和有机叠氮的环加成反应的发展，“click”叠氮化学在包括天然产物的全合成等学科引起了广泛的兴趣，发现了许多有趣的应用。由于“click”叠氮化学的反应条件对常见的生物分子的几乎所有的官能团是稳定的，炔基化合物和有机叠氮不会与这些官能团发生反应，生物学家将这种现象称之为生物正交。这种生物正交性为炔-叠氮的“click”叠氮化学在生物学上的应用，提供了很大的便利，已经被用在先导化合物库的合成和活性蛋白质的仿形等药物开发的许多方面。由于N-取代的三唑比烷基取代的三唑有更多的应用，同样比烷基取代的三唑有更好的活性。已有的方法，制备这些化合物往往采用间接的方法，利用容易制备的三唑酯、酸或亚胺作为中间体，然后通过官能团转化，生成难制备的三唑酰胺获三唑胺。我们应用Cu（I）催化Huisgen反应条件，一锅法实现环加成反应和胺化反应，合成了有潜在生物活性的1-取代-4-胺基甲基取代的1H-[1，2，3]-三唑，反应过程显示了一些优点：1)反应过程是简单的，不需要排除空气，在室温下就能发生，得到了好到高的产率；2)原料是易于得到的，能够用做模板反应去高效率的合成复杂的药物分子。为构建复杂的含胺基基团取代基的三唑提供一种通用的、更简便的方法。最近几年，有机化学最为重要的进程之一便是，发展了以脯氨酸及其衍生物和其它氨基酸衍生物为代表的有机催化剂不对称催化，合成手性化合物的方法。在短短的几年，便发展成为有机化学最热门的研究方向，能够催化地反应也从早期的很少的几种反应，扩展到了几乎不对称合成的各个领域。我们利用便宜的脯氨酸作为手性源，Cu（I）催化的炔-叠氮反应的“click”化学条件作为一个关键的步骤，将“click”化学介入到不对称领域，合成了一系列四氢吡咯-三唑的手性有机催化剂，并将它们应用到了水相中的Michael加成反应，以较高的产率，优秀的非对映选择性和优秀的ee值完成了反应。总的来说，我们将“click”化学引入到了有机催化剂催化的不对称领域，拓展了它的用途。由于Cu（I）催化的炔-叠氮反应的“click”化学，本身具有宽广的底物范围和温和的反应条件，为合成多样性的三唑有机催化剂提供了模块化和可调特征的模板反应。此外，需要关注的是，由于三唑基团本身既亲水又疏水的特点，可以充当作相转移试剂，保证了反应能够在多样性的溶剂中反应，此外它体积大的特点，又能更有效的屏蔽烯胺双键的si-面，从而保证了得到非常好的非对映选择性和ee值。
李兆楼,孙勤枢[10]（2006）在《新药合成和筛选的高效方法-组合化学》文中进行了进一步梳理
二、组合化学在新药研究中的应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、组合化学在新药研究中的应用（论文提纲范文）
（1）微波组合化学在新药研究中的运用实践（论文提纲范文）
| 1 微波组合化学(M ICROCOS) |
| 1.1 微波催化固相组合合成 |
| 1.2 微波干法组合合成 |
| 1.3 微波催化氟合成法 |
| 2 结语 |
（2）组合化学在PFOS分子去除机制和先导物优化中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 组合化学概述 |
| 1.1.1 组合化学的定义与特点 |
| 1.1.2 组合化学的发展历史 |
| 1.1.3 组合化学的合成技术 |
| 1.1.4 组合化学的应用 |
| 1.1.4.1 新材料的开发 |
| 1.1.4.2 催化剂的筛选 |
| 1.1.4.3 新药物的合成与筛选 |
| 1.2 纳米技术概述 |
| 1.2.1 纳米技术简介 |
| 1.2.2 金纳米颗粒的合成,表征与应用 |
| 1.2.2.1 金纳米颗粒的合成 |
| 1.2.2.2 金纳米颗粒的表征 |
| 1.2.2.3 功能化金纳米颗粒的应用 |
| 1.3 纳米组合化学 |
| 1.3.1 纳米组合化学的定义 |
| 1.3.2 纳米组合化学的主要应用 |
| 1.3.2.1 纳米组合化学在催化剂设计筛选中的应用 |
| 1.3.2.2 纳米组合化学在材料设计与筛选中的应用 |
| 1.3.2.3 纳米组合化学在生物材料中的应用 |
| 1.3.3 纳米组合化学的发展前景 |
| 1.4 全氟污染物 |
| 1.4.1 全氟化合物介绍 |
| 1.4.2 全氟类有机污染物的分布 |
| 1.4.3 PFOS/A污染物的去除 |
| 1.4.3.1 生物转化方式处理PFOS/A |
| 1.4.3.2 非特异性吸附PFOS |
| 1.4.3.3 过滤法去除PFOS/A |
| 1.4.3.4 氧化还原法去除PFOS/A |
| 1.4.3.5 分子印迹去除PFOS/A |
| 1.5 先导化合物的优化 |
| 1.5.1 先导化合物 |
| 1.5.2 先导化合物的发现 |
| 1.5.2.1 从天然产物得到先导化合物 |
| 1.5.2.2 以现有药物作为先导化合物 |
| 1.5.2.3 用活性内源性物质作为先导化合物 |
| 1.5.2.4 利用组合化学和高通量筛选得到 |
| 1.5.2.5 利用计算机靶向筛选得到 |
| 1.5.3 先导化合物的优化方法 |
| 1.5.3.1 采用生物电子等排体进行替换 |
| 1.5.3.2 前药设计 |
| 1.5.3.3 软药设计 |
| 1.5.3.4 定量构效关系研究 |
| 1.6 本研究工作的内容与意义 |
| 1.7 第一章参考文献 |
| 第二章 功能化金纳米颗粒库对PFOS分子去除机制的研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料与仪器 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 金纳米颗粒库的合成 |
| 2.3.1.1 SN配体的合成 |
| 2.3.1.2 SH和SF配体的合成 |
| 2.3.1.3 金纳米颗粒库的合成 |
| 2.3.2 金纳米颗粒库的表征 |
| 2.3.2.1 透射电子显微镜观察金纳米颗粒形貌 |
| 2.3.2.2 动态水合粒径与Zeta电位的测量 |
| 2.3.2.3 表面配体上载量的分析 |
| 2.3.3 不同pH条件下的吸附筛选实验 |
| 2.3.4 金纳米颗粒对PFOS分子的吸附热力学和动力学实验 |
| 2.3.4.1 吸附热力学实验 |
| 2.3.4.2 吸附动力学实验 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 纳米颗粒的表征 |
| 2.4.1.1 透射电镜(TEM) |
| 2.4.1.2 动态光散射(DLS)粒度分布及Zeta电位 |
| 2.4.1.3 金纳米颗粒表面配体的定量分析 |
| 2.4.2 金纳米材料库对PFOS吸附的筛选 |
| 2.4.3 吸附热力学模型 |
| 2.4.4 吸附动力学模型 |
| 2.5 本章小结 |
| 2.6 本章参考文献 |
| 第三章 抗癌先导化合物噻唑烷酮的水溶性和活性的优化 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料与仪器 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 噻唑烷酮化合物的合成与表征 |
| 3.3.2 溶解度筛选 |
| 3.3.3 抗癌活性的筛选 |
| 3.3.4 化合物半数有效浓度的测定 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 噻唑烷酮化合物库1的筛选 |
| 3.4.2 噻唑烷酮化合物库2的筛选 |
| 3.4.3 活性化合物EC_(50)测试 |
| 3.5 本章结论 |
| 3.6 本章参考文献 |
| 第四章 总结与展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表的学术论文目录 |
| 附件 |
（3）Fragment-based Bcl-2抑制剂的分子设计、合成和抗癌活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 1 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 肿瘤细胞凋亡与Bcl-2家族蛋白 |
| 1.3 Bcl-2家族蛋白的结构 |
| 1.4 Bcl-2类抗凋亡蛋白有机小分子抑制剂研发现状 |
| 1.5 药物设计方法 |
| 1.5.1 靶标的发现和确立 |
| 1.5.2 生物学模型及体外评价方法的建立 |
| 1.5.3 苗头和先导化合物的发现 |
| 1.5.3.1 苗头和先导化合物发现方法 |
| 1.5.3.1.1 高通量筛选与组合化学 |
| 1.5.3.1.2 计算机辅助药物设计与虚拟筛选 |
| 1.5.3.1.3 Fragment-based的药物分子设计 |
| 1.5.4 先导化合物的优化 |
| 1.6 本论文研究的指导思想和主要目标 |
| 2 Mcl-1/Bcl-2蛋白双抑制剂S1及其衍生物的构效关系研究 |
| 2.1 S1与Mcl-1/Bcl-2蛋白结合的分子基础 |
| 2.1.1 S1基于蛋白结构的结合模式预测与研究 |
| 2.1.2 利用A和B系列衍生物研究S1占据p2口袋 |
| 2.1.3 利用C系列衍生物研究S1的羰基形成氢键结合蛋白的作用 |
| 2.2 化合物生物活性检测方法 |
| 2.2.1 计算机分子模拟对接实验(AUTODOCK) |
| 2.2.2 荧光偏振分析法(Fluorescence Polarization Assay,FPAs) |
| 2.2.3 酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA) |
| 2.2.4 基于蛋白内源荧光实验(Intrinsic Fluorescence of Proteins) |
| 2.3 目标化合物的合成 |
| 2.3.1 试剂原料与仪器 |
| 2.3.2 化合物的合成路线 |
| 2.3.3 化合物合成步骤以及结构表征 |
| 2.4 本章总结 |
| 3 Fragment-based蛋白抑制剂的设计、合成、和生物学活性评价 |
| 3.1 Hits的选取和hit-to-leads的分子优化路径 |
| 3.1.1 S1的分子拆分和hits的确认 |
| 3.1.2 不同的hit-to-lead的路径研究 |
| 3.2 Hits的分子增长和hit-to-lead优化规律 |
| 3.3 在hit-to-lead中配体效率(LE)不同规律的解释 |
| 3.4 Mcl-1和Bcl-xL蛋白抑制剂hit-to-lead优化规律的比较分析 |
| 3.5 优化终点化合物4g的抗肿瘤活性研究 |
| 3.5.1 干扰RNA方法证明4g的高特异性 |
| 3.5.2 化合物4g对肝癌模型小鼠的口服抗癌活性 |
| 3.6 目标化合物的合成 |
| 3.6.1 试剂原料与仪器 |
| 3.6.2 4系列化合物合成步骤及结构表征 |
| 3.6.3 6系列化合物的合成步骤及结构表征 |
| 3.7 本章总结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 |
| 致谢 |
（4）高新技术在兽药研发中的应用（论文提纲范文）
| 1 生物技术 |
| 2 组合化学 (Co m b in a t o ria l ch e m is t ry) |
| 3 高通量筛选技术 (Hig h Th ro u g h p u t S cre e n in g, HTS) 和虚拟筛选技术 (Virt u a lS cre e n in g) |
| 4 基因芯片技术 (De n e Ch ip) |
| 5 计算机辅助药物设计 (Co m p u t e r-a id e dDru g De s ig n, CADD) |
| 6 数据挖掘技术 |
| 7 展望 |
（5）药物信息学在新药发现中的应用和研究进展（论文提纲范文）
| 1 药物信息学的发展现状和主要进展 |
| 1.1 药物靶点的发现技术 |
| 1.2 海量化合物虚拟筛选技术 |
| 1.3 利用药物信息学整合高效合成技术 |
| 1.4 药物的早期毒性评价和药代动力学性质预测技术 |
| 2 我国药物信息技术领域发展的基本状况 |
| 2.1 新药研发创新支撑技术平台对于新药研发的整体推动作用 |
| 2.2 基于平台信息技术的并行新药研发模式的建立 |
| 2.3 平台技术和并行新药研发模式应用于原创性工作取得的成果 |
| 2.3.1 迅速确定了 |
| 2.3.2 在国际上最先发展有潜在应用价值的PLTP小分子抑制剂 |
| 2.3.3 新药研究取得的成就 |
| 3 展望 |
（6）组合化学及其应用（论文提纲范文）
| 1 组合化学的原理 |
| 1.1 原理。 |
| 1.2 组合化学的合成步骤。 |
| 2 组合化学的应用 |
| 2.1 在药物开发中的应用。 |
| 2.2 在催化剂领域中的应用。 |
| 2.3 在材料科学中的应用。 |
| 3 结论与展望 |
（8）以生物组合化学技术发现新高效低毒天然药物先导化合物（论文提纲范文）
| 1 生物组合化学从天然复杂结构化合物中发现新高效低毒天然药物的途径 |
| 2 天然活性化合物生物组合化学研究拟解决的科学问题 |
| 3 天然活性化合物生物组合化学研究进展 |
| 3.1 青蒿素类的研究[4-9] |
| 3.2 延胡索总碱及左旋四氢巴马亭的研究[10-12] |
| 3.3 五环三萜酸及衍生物的研究[13-18] |
| 3.4 黄酮类化合物的研究[19, 20] |
| 4 对天然产物生物组合化学研究思路及其研究方法学研究的展望 |
（9）水相中“click”化学在多组分和不对称反应中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 目录 |
| 第一章 "CLICK"化学的概念、发展 |
| 1.1."Click"化学的概念 |
| 1.2."Click"化学的类型 |
| 1.2.1.不饱和化合物的环加成反应 |
| 1.2.2.亲核取代化学 |
| 1.2.3.羰基化合物化学 |
| 1.3.[1,2,3]-三唑的应用 |
| 1.3.1.[1,2,3]-三唑衍生物在医学方面的应用 |
| 1.3.2.[1,2,3]-三唑衍生物在农业方面的应用 |
| 1.4.Huisgen 1,3-二偶极环加成反应 |
| 1.4.1.传统的Huisgen反应 |
| 1.4.2.水相中的Huisgen反应 |
| 1.4.3.Huisgen反应的组合化学 |
| 1.4.4.微波促进的Huisgen反应 |
| 1.4.5.金属催化的Huisgen反应 |
| 1.5.金属Cu催化的"click"叠氮化学 |
| 1.5.1.原位产生的Cu(Ⅰ)催化的"click"叠氮化学 |
| 1.5.2.Cu金属氧化产生的Cu(Ⅰ)催化的"click"叠氮化学 |
| 1.5.3.配体促进的Cu(Ⅰ)催化的"click"叠氮化学 |
| 1.6."Click"叠氮化学的应用 |
| 1.6.1.合成天然产物衍生物 |
| 1.6.2.先导靶点的合成 |
| 1.6.3.新糖结合体的合成 |
| 1.6.4.岩藻糖转移酶抑制剂 |
| 1.6.5.HIV蛋白酶抑制剂 |
| 1.7."Click"化学与生物结合体 |
| 1.7.1.活的有机体和蛋白质的标记 |
| 1.7.2.DNA的标记 |
| 1.7.3.活性蛋白质的仿形 |
| 1.8.在高分子化学上的应用 |
| 1.9.小结 |
| 参考文献 |
| 第二章 水相中"CLICK"化学参与的多组分反应 |
| 2.1.前言 |
| 2.2.经典的多组分反应 |
| 2.2.1.Passerini反应 |
| 2.2.2.Ugi反应 |
| 2.2.3.其它多组分反应 |
| 2.3.叠氮参与的三组分反应 |
| 2.4.1-取代-4-胺基甲基取代的1H-[1,2,3]-三唑的"click"合成 |
| 2.4.1.前言 |
| 2.4.2.结果和讨论 |
| 2.4.3.结论 |
| 2.4.4.实验部分 |
| 2.4.4.1.仪器和试剂 |
| 2.4.4.2.实验步骤 |
| 2.4.4.3.原料的制备 |
| 2.4.5.产物的谱图数据 |
| 参考文献 |
| 第三章 水相中"CLICK"化学参与的不对称MICHAEL加成反应 |
| 2.1.有机催化剂催化的不对称Michael加成反应 |
| 2.1.1.催化机理 |
| 2.1.2.手性碱和相转移催化剂催化的Michael加成反应 |
| 2.1.3.亚胺离子活化Michael受体或羰基给予体形成烯胺的Michael加成反应 |
| 2.1.4.醛、酮与硝基乙烯类化合物的不对称Michael加成反应 |
| 2.2.四氢吡咯-三唑有机小分子催化的不对称Michael反应 |
| 2.2.1.前言 |
| 2.2.2.结果和讨论 |
| 2.2.3.结论 |
| 2.2.4.实验部分 |
| 2.2.4.1.仪器和试剂 |
| 2.2.4.2.实验步骤 |
| 2.4.4.3.原料的制备 |
| 2.2.5.产物的谱图数据 |
| 参考文献 |
| 附录 1 |
| 附录 2 |
| 致谢 |
（10）新药合成和筛选的高效方法-组合化学（论文提纲范文）
| 1 化合物库的建立 |
| 1.1 固相反应和液相反应 |
| 1.2 构建化合物库的基本方法 |
| 2 药物活性的群集筛选 |
| 3 展望 |
四、组合化学在新药研究中的应用（论文参考文献）
- [1]微波组合化学在新药研究中的运用实践[J]. 刘晓蓉. 化工管理, 2020(02)
- [2]组合化学在PFOS分子去除机制和先导物优化中的应用[D]. 刘寅. 山东大学, 2016(11)
- [3]Fragment-based Bcl-2抑制剂的分子设计、合成和抗癌活性研究[D]. 谢飞博. 大连理工大学, 2011(09)
- [4]高新技术在兽药研发中的应用[J]. 王俊菊,高木珍,杨晓伟. 中国动物保健, 2011(04)
- [5]药物信息学在新药发现中的应用和研究进展[J]. 钟武,肖军海,赵饮虹,李松. 中国医药生物技术, 2010(04)
- [6]组合化学及其应用[J]. 曾国平,刘炜. 湖北第二师范学院学报, 2009(02)
- [7]动态组合化学最新进展[J]. 陈玉岩,刘刚. 化学进展, 2007(12)
- [8]以生物组合化学技术发现新高效低毒天然药物先导化合物[J]. 余伯阳. 中国天然药物, 2007(03)
- [9]水相中“click”化学在多组分和不对称反应中的应用[D]. 严则义. 兰州大学, 2007(04)
- [10]新药合成和筛选的高效方法-组合化学[J]. 李兆楼,孙勤枢. 济宁医学院学报, 2006(04)